Phrases R : R36/37/38 : Irritant pour les yeux, les voies respiratoires et la peau.
Phrases S : S26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste. S36/37 : Porter un vêtement de protection et des gants appropriés.
La dopamine (DA) est un neurotransmetteur, une moléculebiochimique qui permet la communication au sein du système nerveux, et l'une de celles qui influent directement sur le comportement. La dopamine renforce les actions habituellement bénéfiques telles que manger un aliment sain, en activant le système de récompense/renforcement. Elle est donc indispensable à la survie de l'individu. Plus généralement, elle joue un rôle dans la motivation et la prise de risque chez les mammifères, et donc chez l'être humain.
La dopamine est le précurseur de l'adrénaline et de la noradrénaline. Les personnes ayant un fort taux de dopamine auraient davantage tendance à poursuivre des conduites dites « à risque » ou à rechercher ces situations (dont l'usage de stupéfiants, les jeux de hasard ou les paris). En effet, des résultats scientifiques ayant mesuré le taux de dopamine ont montré que les sujets qui avaient le plus fort désir de vivre de nouvelles expériences excitantes avaient à la fois plus de dopamine dans le cerveau et plus de régions du cerveau où la dopamine était active[6].
Sémantique
Elle est nommée « dopamine » car c'est une monoamine dont le précurseur direct est le 3,4-dihydroxyphénylalanine (dit L-DOPA).
Historique
Sa fonction de neurotransmetteur a été découverte en 1958 par Arvid Carlsson et Nils-Åke Hillarp au Laboratoire de pharmacologie du Conseil national cardiologique de Suède. Arvid Carlsson a reçu en 2000 le prix Nobel de physiologie ou médecine pour avoir démontré que la dopamine n'est pas seulement un précurseur de la norépinéphrine (noradrénaline) et de l'épinéphrine (adrénaline), mais également un neurotransmetteur. Au début des années 2000, Nora D. Volkow a mis en évidence le rôle de la dopamine dans les addictions.
La dopamine a été synthétisée pour la première fois en 1910 par George Barger et James Ewens (au Wellcome Laboratories, à Londres)[7],[8].
Métabolisme de la dopamine
Métabolisme de la dopamine.Synapse dopaminergique (d'après Landry[9]).
La dopamine est synthétisée dans les neurones à partir de la tyrosine d'origine circulante. La réaction est assurée par deux enzymes : la tyrosine hydroxylase (TH), une enzyme limitante contrôlant la production de L-DOPA, puis par la DOPA-décarboxylase (DDC)[9] assurant la décarboxylation de cette dernière pour donner la dopamine.
Après avoir été produite dans le cytoplasme des terminaisons axonales, la dopamine est chargée dans des vésicules synaptiques par un transporteur VMAT-2. À l'arrivée d'un potentiel d'action, les vésicules libèrent leur contenu dans le milieu extracellulaire par exocytose.
La dopamine libérée dans le milieu extracellulaire se lie en partie aux récepteurs dopaminergiques métabotropes se trouvant sur la cellule postsynaptique et transmet ainsi le signal neuronal par transduction. Environ 80 % de la dopamine libérée est recapturée par les neurones dopaminergiques via le transporteur membranaire sélectif de la dopamine (dopamine transporter ou DAT). Cependant, au niveau du cortex préfrontal, où l'expression des DAT est très faible, la dopamine est recapturée par les neurones noradrénergiques via le transporteur NET[10].
La dégradation de la dopamine s'opère soit dans le milieu extracellulaire par une ectoenzyme, la catécholamine-O-méthyltransférase (COMT), soit à l'intérieur du neurone par des enzymes mitochondriales, les monoamine oxydases A et B (MAO). La première voie produit de l'acide homovanillique (HVA) et la seconde, de l'acide dihydroxyphénylacétique (DOPAC). La mesure du taux de ces deux métabolites dans le liquide céphalorachidien peut donner un index indirect de l'activité des neurones dopaminergiques centraux.
Récepteurs dopaminergiques
À la puberté, les récepteurs de la dopamine augmentent plus rapidement chez les garçons que chez les filles. On connaît actuellement cinq types de récepteurs de la dopamine, encodés par cinq gènes différents. Ce sont tous des récepteurs métabotropes, également appelés récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), formés par des protéines comportant sept hélices transmembranaires. Ils sont classés en deux familles suivant la nature de la protéine G à laquelle ils sont couplés :
la famille des récepteurs de type D1, comprenant les sous-types D1 et D5, couplés à la protéine Gs qui augmente l'activité de l'adénylate cyclase ;
la famille des récepteurs de type D2, comprenant les sous-types D2, D3, D4, couplés à la protéine Gi qui diminue l'activité de l'adénylate cyclase.
Contrairement aux récepteurs ionotropes, qui sont rapides, les récepteurs couplés aux protéines G réagissent lentement et le plus souvent ne produisent pas de courants postsynaptiques mesurables (du moins in vitro). Ils sont là pour moduler l'activité des neurones postsynaptiques en modifiant leur excitabilité et donc leur mode de traitement de l'information[11].
Localisation des récepteurs dopaminergiques (d'après Landry et Gies[9] 2009)
terminaisons synaptiques, système nerveux entérique, area postrema, hypophyse
rein, area postrema
rein, cœur
Quand les récepteurs de sous-types D1 et D5 de la première famille sont activés par la liaison d'un agoniste, ils induisent la formation d'AMP cyclique par activation de l'adénylate cyclase par l'intermédiaire de la protéine Gs. La cascade de réactions qui s'ensuit mène souvent à une augmentation de l'excitabilité cellulaire.
Au niveau périphérique, l'activation des récepteurs de la famille D1, présents dans les cellules musculaires lisses vasculaires, entraînent une vasodilatation.
Les récepteurs dopaminergiques de type D2 comportent les sous-types D2, D3, D4 et leurs isoformes. Ils réagissent différemment à la liaison de la dopamine puisque la protéine Gi à laquelle ils sont couplés induit une diminution du taux d'AMP cyclique et donc de l'activité PKA. Cette voie de signalisation mène souvent à une activation de canaux potassiques à rectification entrante, à une hyperpolarisation au niveau postsynaptique, à une baisse de l'excitabilité cellulaire et à une diminution de la libération de neuromédiateur (par inhibition de l'exocytose) au niveau présynaptique.
Au niveau central, ces récepteurs sont principalement localisés dans le striatum, la pars compacta de la substance noire, l'aire tegmentaire ventrale, le noyau accumbens, les tubercules olfactifs et le cortex cérébral.
Voies de projections dopaminergiques
Dans le système nerveux central, la dopamine joue un rôle complexe et intervient dans diverses fonctions importantes telles que le comportement, la cognition, les fonctions motrices, la motivation, les récompenses, le sommeil ou la mémorisation. La dopamine est principalement synthétisée et libérée par des populations de neurones très restreintes situées dans la substance noire (SN) et dans l'aire tegmentaire ventrale qui ont pour cible majeure diverses structures cérébrales appartenant au système des noyaux de la base. Les noyaux de la base sont des structures sous-corticales comprenant différents noyaux (striatum, globus pallidus, noyau sous-thalamique). Le striatum qui représente le premier relais du système et la cible principale des projections dopaminergiques se divise en deux composantes : ventrale et dorsale.
De nombreuses études[12] ont mis en évidence trois grandes voies de projection ascendantes du mésencéphale : la voie nigrostriée, la voie mésolimbique et la voie mésocorticale.
Voie nigrostriatale ou nigrostriée
SN pars compacta → Striatum dorsal (N.C., putamen)
Voie nigrostriée dopaminergique, à la différence de la connexion cortico striée glutamatergique excitatrice (d'après Purves et al. Neurosciences).
Les neurones dopaminergiques de la pars compacta de la substance noire projettent majoritairement dans la partie supérieure du striatum, constituée du noyau caudé et du putamen. La voie nigrostriée représente 80 % des neurones dopaminergiques centraux[9]. Ce réseau constitue un système modulateur des aires corticales motrices et intervient dans le phénomène de contrôle des fonctions motrices[13]. La maladie de Parkinson est une maladie dont la cause est la dégénérescence du groupe de neurones produisant la dopamine dans la substance noire. L'administration du précurseur L-DOPA qui, contrairement à la dopamine, peut traverser la barrière hémato-encéphalique, ralentit la progression de la maladie, car le cerveau transforme cette substance en dopamine.
Voie mésolimbique (mésencéphale → système limbique)
ATV → striatum ventral (N. Accumbens), septum, amygdale, hippocampe
Voie mésolimbique (en rouge) et voie mésocorticale (en mauve), sur une coupe sagittale médiane du cerveau humain.
Les projections dopaminergiques qui trouvent leur origine dans l'aire tegmentaire ventrale (ATV) (également appelée aire tegmentale ventrale) du mésencéphale ont pour cible la région ventrale du striatum, appelée également noyau accumbens ou nucleus accumbens, la stria terminalis, les tubercules olfactifs, le septum, l'amygdale, l'hippocampe. Ce réseau neuronal, qui représente le système de récompense / renforcement participe au contrôle des processus motivationnels et de récompense et est impliqué dans les phénomènes de dépendance et d'addiction[14]. Par exemple, la cocaïne provoque une augmentation de dopamine dans les fentes synaptiques au niveau du noyau accumbens en inversant le fonctionnement du système de recapture de la dopamine. La nicotine provoque aussi une augmentation de la transmission dopaminergique. Toutes les substances psychoactives (cocaïne, amphétamine, alcool, opiacés) provoquent une augmentation des taux extracellulaires de dopamine dans le noyau accumbens (Di Chiara et al[15] 1988). La dopamine est aussi impliquée dans la zone cérébrale non incluse dans la barrière hémato-encéphalique responsable du réflexe de vomissement, ce qui explique l'effet antiémétique des neuroleptiques (antagonistes dopaminergiques).
Cette voie est formée de neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (ATV) dont les axones projettent sur le cortex frontal et ventral, en particulier sur le gyrus cingulaire antérieur, l'aire entorhinale et le cortex préfrontal. Elle joue un rôle dans la concentration et des fonctions exécutives comme la mémoire de travail[16].
Dans le système nerveux périphérique, elle joue le rôle d'analeptique circulatoire (stimulant des fonctions assurant la circulation sanguine).
Voie tubéroinfundibulaire
La dopamine joue aussi un rôle de neurohormone au niveau de l'axe hypothalamo-antéhypophysaire. Cette voie a son origine dans l'hypothalamus et projette sur l'éminence médiane où la dopamine est relâchée dans la veine porte antéhypophysaire. Elle inhibe la libération de prolactine par l'hypophyse antérieure.
La pratique régulière d'un sport permet d'augmenter la sécrétion naturelle de dopamine[17].
La dopamine serait significativement impliquée dans le trouble déficitaire de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), elle serait produite de manière irrégulière et provoquerait les symptômes du trouble. L'efficacité des psychostimulants serait alors basée sur leur effet dans le système dopaminergique[18],[19].
Agonistes et antagonistes
La dopamine ne passant pas la barrière hémato-encéphalique, elle n'exerce que des effets périphériques lorsqu'elle est administrée par voie générale.
L'apomorphine, un dérivé alcaloïdique de la morphine, sans action narcotique, est un puissant agoniste (activateur) des récepteurs dopaminergiques de type D1 et D2, qui a l'avantage de passer la barrière hémato-encéphalique. Elle est indiquée :
dans le traitement de la maladie de Parkinson, par voie sous-cutanée. Apokinon, par perfusion sous-cutanée continue, exerce une action antiparkinsonnienne en activant les récepteurs de type D2 striataux ;
dans le traitement des dysfonctions érectiles, par voie sublinguale ;
dans le traitement de certaines intoxications, comme émétique, par voie sous-cutanée (Apokinon).
Agonistes et antagonistes des récepteurs dopaminergiques (d'après Dunlop et al.[10])
L'antagoniste SCH-23390 a permis de distinguer expérimentalement l'activation des récepteurs de type D1 de ceux de type D2. La chlorpromazine, à l'inverse, est plus affine pour les récepteurs de type D2. L'aripiprazole, lui est un agoniste-antagoniste de ces récepteurs en fonction de la quantité de dopamine aux abords du récepteur : agoniste si pas assez de dopamine et antagoniste si trop.
La chlorpromazine (RP 4560, Largactil) fut utilisée en 1951 par Henri Laborit dans le choc postopératoire, qui en décela le potentiel psychotrope[20] et alerta les psychiatres Jean Delay et Pierre Deniker (1952). Premier antipsychotique, son action a été analysée et détaillée par ces derniers en 1954, créant ainsi la classe des neuroleptiques[21].
Utilisation médicale
Comme médicament
En perfusion continue, c'est un tonique qui accélère le rythme cardiaque. Elle permet de maintenir la pression artérielle et le débit cardiaque chez les patients dans certains cas comme des états de choc. À dose modérée, elle entraîne une vasoconstrictionveineuse aidant au maintien de la pression artérielle. Elle entraîne également une vasodilatation des artèresrénales permettant de conserver une diurèse mais sans protection rénale démontrée[22]. À plus forte dose, les effets sur la contraction cardiaque sont contrebalancés par la survenue d'une tachycardie, voire de troubles du rythme cardiaque. Un dérivé, la dobutamine, présentant de manière atténuée ces effets secondaires, est alors préférentiellement utilisé. Dans les états de chocs, son emploi tend à être supplanté par la noradrénaline, cette dernière ayant des résultats meilleurs en termes de mortalité, tant dans les chocs cardiogéniques[23] que septiques[24].
Des travaux dérivés de l'étude des protéines adhésives utilisées par les moules pour se fixer solidement et sous l'eau sur divers supports ont mené à découvrir en 2007 qu'une grande quantité de matériaux, s'ils sont placés dans une solution de dopamine au pH légèrement basique, se couvrent d'une fine couche de dopamine polymérisée (dite polydopamine[27],[28]). Cette couche peut se former sur des objets de grande taille comme sur des objets de taille nanométrique et elle possède des propriétés chimiques potentiellement extrêmement utiles qui ont motivé de nombreux travaux de recherche. Elles peuvent notamment être utilisées pour encapsuler des médicaments et les protéger de la lumière ou de sucs digestifs, ou encore pour qu'ils soient lentement et durablement relargués dans l'organisme. On envisage aussi d'utiliser ses propriétés adhésives pour « coller » des biocapteurs ou d'autres macromolécules biologiquement actives sur ou dans les organismes[29].
Traitements
Pour traiter des maladies à déficit dopaminergique, on a recours à plusieurs types de traitements, dont les neurostéroïdes comme le sulfate de déhydroépiandrostérone (SDHEA) à effet correcteur des altérations du système à dopamine dans le cas de l’encéphalopathie hépatique chronique à titre expérimental chez le rat[30]. Le cannabis peut être utilisé pour traiter certaines maladies à déficit dopaminergique : en effet, « l’élévation de la concentration de dopamine dans le noyau d’accumbens après une administration de THC [...] met en évidence l’action du THC de stimulation de la transmission dopaminergique »[31].
Molécules agissant sur le phénomène de recapture de la dopamine
On classe dans ce groupe les tricycliques, qui inhibent les transporteurs d'amines de la membrane pré-synaptique. Les tricycliques ne sont pas spécifiques du transporteur de dopamine (DAT), ils inhibent aussi les transporteurs de la sérotonine, la noradrénaline, etc.
Les molécules agissant sur le phénomène de dégradation synaptique de la dopamine
L'étude des mésanges charbonnières vient confirmer les études de Bart Kempenaers[Qui ?], qui évoquait le fait qu'une augmentation de concentration en récepteur D4 de la dopamine dans le cerveau allait de pair avec un accroissement de curiosité chez l'animal[32].
Relation entre dopamine et effet placebo
Une relation dose-effet a été confirmée entre dopamine et effet placebo[33] en 2012 par une étude qui a conclu à une différence individuelle de réponse aux placébos, en partie en raison de facteurs génétiques, lesquels pourraient donner lieu à la création d’un marqueur génétique relatif à cette « sensibilité », qui devrait à l’avenir être mieux pris en compte dans les stratégies thérapeutiques, la distribution des soins et la conception des essais cliniques[33].
Les essais cliniques impliquent en effet des tests en double aveugle pour les nouvelles molécules candidates à être de nouveaux médicaments, contre des placebos. Les résultats seront plus clairs et statistiquement plus significatifs avec des patients insensibles à l’effet placébo[33].
Le gène en cause est le gène COMT (catéchol-O-méthyltransférase). Il avait déjà été repéré dans le traitement de la douleur et de nombreuses affections (maladie de Parkinson) ainsi que dans le « comportement de confirmation de nouvelles informations selon nos croyances »[33] ;
L’activation de ce gène modifie la production de dopamine. La dopamine participe aux voies neuronales impliquées dans l’anticipation (qui est en jeu dans l’effet placebo[33]).
Ce gène COMT conditionne ainsi l'ampleur de la réponse au placebo pour chaque individu. Il existe un allèleMet et un allèle Val pour ce gène, caractérisés selon que le codon 158 de leur séquence code une méthionine ou une valine. Le cortex préfrontal des personnes disposant de deux allèles Met semble produire 3 à 4 fois plus de dopamine que chez les porteurs de deux allèles Val. Or, le cortex préfrontal est la zone du cerveau associée à la cognition, à l'expression de la personnalité, à la prise de décision et au comportement social[33]. Cette découverte renforce l’importance du rôle de la dopamine dans le cerveau. Elle confirme aussi l’influence de l'environnement médical et clinique (incluant la relation médecin-patient) dans les soins pour les patients sensibles à l’effet placebo[33].
Chez des patients atteints du syndrome du côlon irritable, expérimentalement soumis à des médicaments habituels ou à un placebo, ce dernier était d’autant plus efficace (fonction linéaire « effet-dose ») que la disponibilité de dopamine était élevée chez les patients, en lien avec leur profil génétique. « En particulier, les patients « à double Met » (Met/Met) montrent une amélioration de leurs symptômes avec placebo par rapport aux patients « à double Val » (Val/Val) »[33].
Origine naturelle
Outre son rôle de neurotransmetteur, la dopamine (dérivée d'un pyrocatéchol) est une molécule naturelle que l'on retrouve dans certaines des protéines sécrétées par les moules marines. Ces dernières s'avèrent être très riches en motifs catéchols, dont la dopamine, et permet ainsi aux moules de posséder des propriétés adhésives exceptionnelles.
Utilisation
La dopamine fait partie de la famille des catéchols au même titre que la DOPA (3,4-dihydroxy-L-phénylalanine), qui est une forme hydroxylée de l’acide aminé L-phénylalanine et de l’acide 3-(3,4-dihydroxyphényl) propionique. Il s'agit d'une molécule biocompatible, commerciale qui possède une fonction amine primaire libre susceptible de subir une modification chimique. Ainsi, cette molécule a connu depuis quelques années un véritable succès dans la modification de surface [34],[35], notamment grâce à ses fortes propriétés adhésives (motif catéchol) et grâce à la présence d'une fonction chimique capable de réagir avec une molécule d'intérêt, par exemple.
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