Alzheimer

Données clés
Causes	Inconnu (d)
Symptômes	Perte de mémoire qui perturbe la vie quotidienne (d), désorientation dans le temps et dans l’espace (d), difficulté à planifier ou à résoudre des problèmes (d), difficulté à exécuter les tâches familières à la maison, au travail ou durant les loisirs (d), difficultés à interpréter les images et évaluer les distances (d), altération du jugement (d), désengagement du travail ou des activités sociales (d), problèmes d'expression orale ou écrite (d), changements d'humeur et de la personnalité (d), objets égarés et perte de la capacité à reconstituer un parcours (d) et démence
Traitement	Mémantine, donépézil, rivastigmine, galantamine et physostigmine
Médicament	Quétiapine, aripiprazole, galantamine, donépézil, rispéridone, mémantine, rivastigmine, rivastigmine, mémantine et pyritinol (en)
Spécialité	Neurologie
CISP-2	P70
CIM-10	G30, F00
CIM-9	331.0, 290.1
OMIM	104300
DiseasesDB	490
MedlinePlus	000760
eMedicine	1134817
MeSH	D000544
GeneReviews	alzheimer
Patient UK	Alzheimers-disease

La maladie d'Alzheimer (en allemand [a l t͡s h a ɪ̯m ɐ]) est une maladie neurodégénérative du tissu cérébral, incurable à ce jour, qui entraîne la perte progressive et irréversible des fonctions mentales et notamment de la mémoire. C'est la cause la plus fréquente de démence chez l'être humain, avec en 2023, selon l'OMS : plus de 55 millions de personnes atteintes et près de 10 millions de nouveaux cas par an^[1]^,^[2].

En 2015, il y avait approximativement 48 millions de personnes dans le monde atteintes de la maladie d'Alzheimer^[3]. Dans 95% des cas environ, la maladie débute chez les plus de 65 ans^[4]. Environ 6 % des personnes de 65 ans et plus sont touchées, mais ces chiffres diffèrent selon les pays et régions. En 2010 environ 486 000 personnes en sont mortes dans le monde^[5].

Dans les pays développés, c'est l'une des maladies les plus coûteuses pour la société^[6]^,^[7] ; la prise en charge des malades coutait environ 1 000 milliards de dollars dans le monde à la fin des années 2010^[8].

Face à une prévalence croissante de la maladie, la recherche médicale vise des médicaments bloquant le processus neurodégénératif. Ils pourraient par exemple s'attaquer aux plaques amyloïdes se formant entre les neurones durant la maladie, et aux agrégats de protéines tau source de dégénérescence neurofibrillaire dans les neurones^[9].

Histoire

Ce n'est qu'en 1907 qu'Alois Alzheimer (1864-1915), un psychiatre et neuropathologiste allemand, publia le premier cas de la maladie qui portera son nom, chez une patiente de 51 ans, Auguste Deter (en), née en 1850. Il suivit son cas jusqu'à la mort de cette patiente en 1906 et décrivit les altérations anatomiques observées dans son cerveau. Les cinq années suivantes, onze cas similaires furent rapportés par la littérature médicale, certains employant déjà le terme de maladie d'Alzheimer^[10].

Les caractéristiques de la maladie furent isolées par le psychiatre Emil Kraepelin (1856-1926), après le retrait de certains symptômes décrits dans le cas initial d'Auguste D. (délire, hallucination et artériosclérose)^[11]. Il inclut cette toute nouvelle maladie d'Alzheimer, qu'il appela également démence présénile, comme un sous-type des démences séniles dans son manuel de psychiatrie publié en 1910^[12].

Durant presque tout le XX^e siècle, le diagnostic de maladie d'Alzheimer fut réservé aux individus âgés de 45 à 65 ans manifestant des démences. Le terme de démence sénile de type Alzheimer décrivit, un certain temps, les cas d'Alzheimer chez les plus de 65 ans, et Alzheimer classique pour les plus jeunes.

En 1977, lors d'une conférence sur la maladie d'Alzheimer, il fut conclu que les manifestations cliniques et pathologiques des démences séniles et pré-séniles étaient identiques, bien qu'ayant possiblement des origines différentes^[13]. Cela aboutit à un diagnostic de Maladie d'Alzheimer indépendant de l'âge^[14].

Finalement, le terme unique de maladie d'Alzheimer fut adopté dans la nomenclature médicale, pour décrire les individus de tout âge, présentant un ensemble particulier de symptômes, de progression dans le temps et de caractéristiques neuropathologiques^[15].

L'après-baby boom (ou papy boom), la maitrise de la fécondité et le progrès médical conduisent les sociétés à devoir vivre une période où les personnes âgées seront très nombreuses. Cette maladie fait donc l'objet d'une attention particulière, notamment en France avec l'observatoire national sur la recherche sur la maladie d'Alzheimer (ONRA)^[16].

Au tournant du XXI^e siècle, dans les pays riches, la maladie d'Alzheimer correspond à plus de la moitié des cas de démence de la personne âgée.

Stades d'évolution

La démence est un syndrome caractérisé par une dégradation de la mémoire, du raisonnement, du comportement et de l'aptitude à réaliser les activités quotidiennes^[17].

Critères de démence

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Les critères de démence du DSM-IV^[18] sont l'installation de troubles cognitifs portant de manière partielle ou complète sur :

la mémoire : amnésie des faits récents puis anciens ;
les fonctions exécutives : faire des projets, organiser, ordonner dans le temps, avoir une pensée abstraite ;

avec :

une aphasie : perturbation du langage (manque du mot) ;
une apraxie : altération de la capacité à réaliser une activité motrice malgré des fonctions motrices intactes (difficulté à s'habiller) ;
une agnosie : impossibilité de reconnaître ou d'identifier des objets malgré des fonctions sensorielles intactes.

L'évolution de ces troubles est progressive et irréversible (déclin continu). Ils ont un retentissement socioprofessionnel croissant.

Signes précurseurs

Ils peuvent se manifester jusqu'à 12 ans avant le diagnostic^[19].

Premiers indices

Les premiers troubles précoces concernent la mémoire, avec :

une perte de mémoire épisodique^[20] reflétant des « troubles spécifiques à une ou plusieurs des étapes de l’encodage, du stockage et/ou de la récupération » des souvenirs d'épisodes et événements temporellement datés et personnellement vécus, ainsi que leurs relations spatio-temporelles (Tulving, 1995). Elle est classiquement évaluée par des épreuves de rappel libre, de rappel indicé ou de reconnaissance d’un matériel appris, qu’il soit verbal ou non-verbal. , avec aussi création de faux souvenirs (production d’intrusions^[21]^,^[22]^,^[23]^,^[24] et les fausses reconnaissances)^[25] ;
une perte de la mémoire prospective^[21] (mémoire des intentions, qui permet de se souvenir d’actions à réaliser dans le futur)^[25].

Certains patients ont conscience de perdre la mémoire et consultent pour cela. Chez d'autres, c'est l'entourage qui remarque ces difficultés de mémoire. La plainte mnésique n'est cependant pas spécifique de la maladie d'Alzheimer (voir diagnostics différentiels)^[26].

Autres symptômes

Une étude publiée en février 2022 a permis d'identifier dix pathologies significativement plus fréquentes chez les malades d'Alzheimer dans les deux à dix ans précédant le diagnostic (que chez des témoins du même âge) : dépression, anxiété, troubles de l'adaptation au stress, perte d'audition, constipation, spondylarthrose cervicale, pertes de mémoire, fatigue et malaises, chutes, perte de poids^[27].

Globalement, ils conduisent à une perte progressive d'indépendance fonctionnelle (nécessité d'une aide humaine dans les gestes de la vie quotidienne), notamment en raison de chutes répétées, d'une diminution de l'orientation spatiale^[28]^,^[29]^,^[30], un amaigrissement ou encore des troubles du comportement.

La maladie évolue ensuite avec une progression caractéristique de troubles cognitifs.

Pré-démentiel

Les premiers symptômes sont souvent confondus avec les effets normaux du vieillissement ou du stress^[31]. Ce sont d'abord les activités complexes de la vie quotidienne qui sont affectées^[32].

Le déficit le plus notable est la perte de mémoire des faits récemment appris, et une difficulté à acquérir de nouvelles informations^[33]^,^[34]. Des problèmes apparaissent au niveau des fonctions exécutives comme l'attention, la planification, la flexibilité et l'abstraction ou des défauts de mémoire sémantique (mémoire du sens des mots et des concepts) ^[33]. Une apathie peut être observée dès ce stade et reste le symptôme le plus persistant à travers l'évolution de la maladie^[35].

À ce stade, on parle de trouble cognitif léger^[34]. Cependant, le fait qu'il corresponde avec certitude au premier stade de la maladie d'Alzheimer reste controversé^[36].

Léger

L'évolution des symptômes participe à la confirmation du diagnostic, notamment avec l'aggravation des troubles de la mémoire, des difficultés d'apprentissage et le besoin d'aide dans l'accomplissement des tâches de la vie quotidienne. Chez certains malades, des symptômes autres que mémoriels apparaissent et révèlent la maladie : troubles du langage, des fonctions exécutives, de l'identification (agnosie) ou encore d'exécution des mouvements (apraxie)^[37].

La maladie d'Alzheimer n'affecte pas de façon égale toutes les formes de mémoire. En effet, étant contrôlées par des structures cérébrales différentes, elles ne sont pas détériorées à la même vitesse par la maladie^{[réf. nécessaire]}.

L'atteinte de la mémoire épisodique (création et gestion des souvenirs de la vie de la personne) est le trouble le plus précoce et le plus marqué dans la maladie d'Alzheimer, notamment avec des difficultés lors des étapes d'encodage, de stockage, de récupération des informations. Ces troubles peuvent être évalués avec le test de Gröber et Buschke^[38].

La mémoire sémantique (les faits appris, comme « Rome est la capitale de l'Italie ») et la mémoire implicite (mémoire des gestes, comme faire du vélo) sont moins affectées au stade léger^[39]^,^[40].

Le langage

Les problèmes de langage (aphasie) sont caractérisés pour l'essentiel à ce stade par un « manque du mot » (ou aphasie léthologique), à l'origine d'un appauvrissement du vocabulaire et de la fluidité du discours ainsi que de l'expression orale et écrite^[37]^,^[41]. À ce stade, la personne touchée par la maladie d'Alzheimer est cependant toujours capable de communiquer des idées simples de manière adéquate^[37]^,^[41]^,^[42].

La motricité

De même, bien que la personne reste capable de réaliser des tâches motrices fines, comme l'écriture, le dessin ou l'habillage, certaines difficultés apparaissent dans la coordination et la planification des mouvements (apraxie)^[37]. Au stade léger de la maladie, la personne reste indépendante lors des tâches courantes, mais va requérir de l'assistance ou de la supervision pour les activités complexes^[37].

Modéré

La détérioration progressive des différentes fonctions cognitives conduit finalement au début de la dépendance lorsque le sujet n'est plus capable de réaliser seul les activités les plus courantes^[37]. Les difficultés du langage deviennent évidentes lorsque l'incapacité à se rappeler le vocabulaire (aphasie léthologique) conduit le patient à effectuer des substitutions incorrectes de mots (paraphasie) de plus en plus fréquentes. Les capacités de lecture et d'écriture se perdent progressivement^[37]^,^[42]. Les séquences motrices complexes deviennent moins coordonnées, ce qui augmente les risques de chutes^[37]. À ce stade, les problèmes de mémoire s'aggravent et la personne peut commencer à ne plus reconnaître ses proches^[37]. La mémoire à long terme, jusque-là épargnée, commence à se détériorer^[37].

Les changements comportementaux et neuropsychiatriques apparaissent. Les manifestations classiques sont des errements, de l'irritabilité et une labilité émotionnelle qui conduit à des pleurs, des poussées d'agressivité soudaines ou de la résistance irrationnelle au soin^[37]. Des périodes de grande confusion apparaissent, notamment au coucher du soleil également appelé syndrome crépusculaire (la luminosité influant sur le caractère)^[43]. Environ 30 % des patients Alzheimer développent des symptômes délirants et notamment des délires de changements d'identité^[37]. Les patients perdent également la conscience de leur maladie et des limitations qu'elle entraîne (anosognosie)^[37]. Enfin, ils peuvent souffrir d'incontinence urinaire^[37]. Ces différents symptômes peuvent créer un stress important chez les proches et l'aide soignant, stress qui peut être réduit en passant d'un soin à domicile au placement en maison de soin spécialisée^[37]^,^[44].

Avancé

Durant la phase finale de la maladie d'Alzheimer, le patient est complètement dépendant du personnel de soin^[37] et des aidants. Le langage est réduit à quelques phrases simples ou même seulement à des mots, ce qui conduit finalement à une perte complète de la parole^[37]^,^[42]. Les personnes perçoivent encore les émotions de leur vis-à-vis et sont capables d'y répondre par des signes émotionnels^[37]. Une certaine agressivité peut encore être présente, mais le plus souvent les conséquences de la maladie sont une extrême apathie couplée à un état de fatigue constant^[37].

Les patients les plus avancés ne sont plus capables d'effectuer la moindre tâche motrice sans assistance^[37]. La musculature et la mobilité sont détériorées au point que le patient reste alité et ne peut plus se nourrir seul^[37]. La maladie d'Alzheimer est une maladie terminale, mais la cause de la mort est souvent due à un facteur externe, comme une infection, des escarres ou une pneumonie, plutôt que la maladie elle-même^[37].

Causes

Article détaillé : Causes de la maladie d'Alzheimer.

Lors de la maladie d'Alzheimer, le cerveau est victime d'un double processus de dégénérescence et d'inflammation. Au niveau cellulaire, il est atteint par deux types de lésions, chacune causée par une accumulation de protéines qui entraîne un dysfonctionnement des neurones :

au niveau extracellulaire, l'accumulation du peptide β-amyloïde provoque la formation des plaques amyloïdes ;
au niveau intracellulaire, l'accumulation de protéine Tau hyper-phosphorylée entraîne la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires^[45]^,^[46].

Les progressions différentes de ces deux types de lésion participent à une lésion plus globale du cerveau générant une atrophie de certaines parties du cortex.

Plaque amyloïde

Articles détaillés : plaque amyloïde et Hypothèse amyloïde.

Origine

Les plaques amyloïdes correspondent à l'accumulation extracellulaire d'un peptide appelé « β-amyloïde » ou « peptide Aβ42 » (42, parce que constituée de quarante-deux acides aminés). Cette protéine est une forme clivée anormale d'une glycoprotéine membranaire appelée « protéine précurseur de la protéine β-amyloïde » (ou APP pour Amyloïd Protein Precursor). C'est une enzyme, la β-secretase, qui provoque, pour des raisons encore mal comprises, le clivage anormal de la protéine APP. En temps normal cette protéine de la membrane des neurones est clivée par des secretases en peptide P3 non toxique^{[réf. nécessaire]}.

L'apparition de plaque amyloïde est due au vieillissement normal. L'accumulation anormale sous-jacente à la maladie d'Alzheimer reste cependant inexpliquée^{[réf. nécessaire]}.

Le peptide Aβ42 est un peptide insoluble qui ne peut être dégradé efficacement par les cellules environnantes. Il s'accumule dans le milieu extracellulaire, formant des plaques séniles qui compriment les neurones. Le peptide β-amyloïde est donc une protéine neurotoxique.

Il s'agit d'un peptide anti-microbien^[47], ce qui pourrait être le signe de la présence d'une infection^[48]. Ceci doit être mis en relation avec le fait qu'on a découvert un microbiote également dans le cerveau^[49]. En effet, certains types de en:Gamma secretase, produits par les astrocytes (cellules gliales)^[50]^,^[51]^,^[52]^,^[53], génèrent certaines formes de Bêta-amyloïde (42.a.a ou Aβ42) qui s'agrègent^[54]. On trouverait un mécanisme semblable dans les formes héréditaires^[55] de la maladie, par modification de la Préséniline 1 qui est un constituant de la gamma secrétase. Des études ont montré une modification du microbiote des malades avec une surabondance de bactéries inflammatoires comme Escherichia/Shigella^[56].

Localisation et progression

Les plaques amyloïdes sont principalement localisées dans le néocortex et l'hippocampe. Au niveau du lobe pariétal, une région associative impliquée dans les circuits de la mémoire, les plaques amyloïdes et l'accumulation du peptide Aβ42 corrèlent significativement avec les symptômes cognitifs de la maladie d'Alzheimer^[57]^,^[58].

Mécanismes pathologiques

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La présence de plaques amyloïdes entraîne un dysfonctionnement des neurones environnants, puis la mort neuronale par apoptose ou par nécrose.

Les plaques séniles libèrent du peroxyde d'hydrogène (H₂O₂), et entraînent un stress oxydant sur les neurones environnants. En présence d'un ion métallique (tels que le cuivre et le fer, tous deux présents dans le cerveau), des radicaux libres (OH^°, hydroxyles) sont produits (par la réaction de Fenton). Ces radicaux libres vont arracher des atomes d'hydrogène à la membrane plasmique du neurone (composée de molécules carbonées présentant de nombreux atomes d'hydrogène). L'intégrité de la membrane plasmique est altérée et devient plus perméable aux petites molécules radicalaires. La membrane laisse pénétrer d'autres radicaux libres qui s'attaqueront à l'ADN du neurone, entraînant la destruction des fonctions de la cellule privée d'information génétique. La membrane étant abîmée par les radicaux libres, les ions calcium et des fragments ß-amyloïdes vont également pénétrer dans la cellule et activer les phosphokinases à calcium (PKC) dont le rôle est d'éliminer la membrane neuronale abîmée. La PKC suractivée va éliminer des portions de membrane saines et accélérer le processus de destruction. Les radicaux libres et les fragments d'Aß42 vont ainsi pénétrer en surnombre dans le corps du neurone, affecter son fonctionnement et contribuer à l'apoptose.

D'autre part, le stress oxydatif provoque une réaction inflammatoire par le recrutement de la microglie qui va accélérer la destruction des neurones.

Dégénérescences neurofibrillaires

Les dix stades de la maladie tau^[59]^,^[60] (animation).

Animation présentant les 10 stades caractéristiques d'atteinte.

Protéine tau dans un neurone sain et dans un neurone malade.

Articles détaillés : Protéine tau et Enchevêtrement neurofibrillaire.

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La protéine tau est une macromolécule essentielle à la stabilité de la tubuline, protéine constituant majoritairement l'assemblage des microtubules qui forment le cytosquelette des axones. Les protéines Tau se positionnent perpendiculairement à l'axone et assurent la rigidité des microtubules et le bon transport axonal.

Des protéines Tau se détachent périodiquement des microtubules, mais sont remplacées et rapidement dégradées chez le sujet sain. La maladie d'Alzheimer est caractérisée par des protéines Tau se détachant des microtubules et restant dans le milieu intracellulaire. Elles ne sont pas toutes dégradées et vont donc s'agréger, formant des neurofibrilles. Trop de neurofibrilles bloquent le fonctionnement du neurone car elles ne permettent pas l'activité de l'axone. Les neurofibrilles compriment le neurone et provoquent une mort neuronale par apoptose.

L'accumulation des protéines Tau et l'enchevêtrement neurofibrillaire sont liés à l'apparition de manifestations cognitives tels que les symptômes de démences^[57].

Il existe plusieurs explications au détachement des protéines Tau, la principale reposant sur un problème de phosphorylation. La protéine tau possède 85 sites potentiels de phosphorylation. Lorsqu'elle est peu phosphorylée, elle va favoriser la polymérisation des dimères de tubuline en microtubules. À l'inverse, quand elle est très phosphorylée, elle ne peut pas s'attacher aux microtubules. Dans la maladie d'Alzheimer, les protéines Tau seraient hyperphosphorylées. Elles se détachent, s'agrègent en paires de filaments appariées en hélice pour former des neurofibrilles. La cause de l'augmentation de la phosphorylation est inconnue. Une hypothèse avance que les radicaux libres, dus à la présence de plaques amyloïdes, détériorent la paroi membranaire des axones et laissent ainsi pénétrer des ions calcium qui vont sur-activer des kinases et conduire à la phosphorylation des protéines tau. Ces protéines vont donc être hyperphosphorylées et changer de conformation.

Mécanismes pathologiques

Atrophie corticale

La maladie d'Alzheimer est caractérisée par une perte de neurones et de synapses dans le cortex cérébral et certaines régions subcorticales. Cette perte anormale entraîne une atrophie des régions affectées, incluant le lobe temporal, pariétal et une partie du Lobe frontal et du gyrus cingulaire^[61]. Le cerveau peut ainsi perdre 8 à 10 % de son poids tous les dix ans, contre 2 % chez un sujet sain. L'atrophie corticale s'accompagne d'une dilatation des ventricules cérébraux et des sillons corticaux ainsi que d'une perte neuronale affectant particulièrement le système cholinergique (noyau basal de Meynert, septum, cortex entorhinal, amygdale et hippocampe).

Les études utilisant l'IRM et le PET scan ont documenté une réduction de certaines régions spécifiques chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer lorsqu'elles progressent d'un trouble cognitif léger vers une maladie d'Alzheimer, en comparaison des images de sujets sains âgés^[62]^,^[63].

Effets des lésions selon la localisation

Selon les endroits touchés par les lésions causées par la démence d'Alzheimer, les résultats seront différents :

l'atteinte de l'hippocampe joue sur les processus de mémorisation : enregistrement, restitution et organisation des souvenirs;
les lésions au lobe frontal occasionnent des troubles des fonctions exécutives^[64];
les lésions au cortex postérieur provoquent aphasie, agnosie et apraxie ;
l'atteinte du système limbique a des conséquences sur les émotions, les liens entre souvenirs et comportements, le sommeil et l'appétit^[64] ;
les lésions à la formation réticulée occasionnent des problèmes de vigilance et des troubles du sommeil.

Diagnostic

Actuellement, il n'est pas recommandé de recourir au dépistage de la maladie, c'est-à-dire à la recherche de la maladie chez des personnes qui n'ont aucun symptôme^[65]. En effet, en l'absence de traitement curatif, cette stratégie n'est pas pertinente sur le plan de la santé publique. Par contre, il est recommandé de reconnaître la maladie chez des personnes qui ont des symptômes ou des signes évocateurs. Il est alors question de détection et de diagnostic^{[réf. nécessaire]}.

Avant 2007 un diagnostic de certitude ne pouvait être établi qu'uniquement en post-mortem, grâce à l'étude anatomo-pathologique du cerveau. Grâce aux avancées de la recherche et de la technologie, un diagnostic non équivoque de maladie d'Alzheimer du vivant du patient est possible^[66].

Il faut noter d'autre part que des examens cérébraux post mortem peuvent attester d'un stade avancé de la maladie d'Alzheimer, sans que les malades n'aient présenté de signes cliniques de type altération cognitive. Ces observations ont entraîné le développement du concept de réserve cognitive (en), qui influe sur le profil d'évolution des signes cliniques : absence de signes au début de la maladie puis accélération rapide passé un « seuil » pour les personnes dotées d'une forte réserve^[67].

Par le généraliste

Le médecin généraliste évalue si les symptômes ne sont pas le signe d'une autre pathologie puis il propose un dépistage. Si les troubles cognitifs sont avérés, il réoriente le patient vers un centre mémoire spécialisé. Il peut utiliser les tests de diagnostics suivants :

Le MMSE (Mini Mental State Evaluation, ou Test de Folstein) est le test le plus répandu et celui recommandé par la Haute Autorité de santé^[68]. Il comporte 18 questions ou tâches et il est réalisable en 15 minutes environ. Il fournit un score variant de 0 à 30 points : un score inférieur à 24 sur 30 est suspect de démence ; un score de 28 ou plus est normal. Ce résultat doit cependant être interprété selon le niveau éducatif du patient car un haut niveau peut améliorer le score et donc fausser le test (quel est son dernier diplôme obtenu, quel est son (ancienne) activité professionnelle). Il faudra s'assurer de l'absence de confusion avant sa réalisation. Il est recommandé de ne pas faire ce test dès l'arrivée des patients dans le service mais à distance de quelques jours^{[réf. nécessaire]}.
Le test Codex^[69] : ce test réalisable en 3 minutes combine une épreuve de mémoire et un test de l'horloge : ces éléments forment un arbre de décision complété pour certains patients par des questions sur l'orientation spatiale. Il est redondant avec certains autres tests (réalisés en routine en gériatrie hospitalière) mais il est plus rapide et particulièrement adapté à la médecine de ville.
Le « test de l'horloge »^[70] : il consiste à faire dessiner à la personne le cadran d'une montre. On demande au patient d'indiquer une heure choisie par l'examinateur. L'heure la plus recommandée est onze heures dix minutes. Il est réalisable en 2 minutes environ. L'INESSS y voit un moyen permettant d'apprécier les fonctions cognitives mais ajoute qu'il ne permet pas d'établir un diagnostic^[71].
Le « test des 5 mots » de Dubois^[72] : ce test évalue la mémoire en distinguant les processus d'encodage et de rappel.
D'autres tests peuvent également être réalisés en pratique courante : le MoCA^[73], les fluences verbales

En centre spécialisé

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Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer en centre spécialisé est réalisé en deux étapes :

Première étape : Rechercher l'existence de troubles des fonctions cognitives et/ou constater l'existence d'un syndrome démentiel par un bilan neuropsychologique^[66].

Il détermine les troubles cognitifs du patient à travers une série de tests dont :

le test de Gröber et Buschke pour explorer la mémoire^[74] ;
le test Trail Making Test^[75], pour explorer les fonctions exécutives et l'attention^{[réf. nécessaire]} ;
le test de Stroop pour explorer l'attention^[76] ;
les tests de dénomination, pour explorer le langage^{[réf. nécessaire]} ;
la copie de figures complexes (ex. : la figure complexe de Rey)^{[réf. nécessaire]}.

Il évalue la mémoire, l'orientation dans le temps et dans l'espace, le raisonnement, le langage, la compréhension et l'attention. Ces tests permettent de distinguer des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, même à un stade très précoce, des personnes saines puis des patients atteints de démence.

Deuxième étape : Rechercher des signes spécifiques.

- L'Imagerie par résonance magnétique (IRM) :

L'IRM permet de détecter une atrophie corticale, notamment une atrophie des hippocampes. Elle permet par ailleurs d'éliminer d'autres causes de démences telles que la présence de lésions vasculaires, d'une tumeur cérébrale ou d'un hématome.

- La Tomographie par émission de positons (TEP)

Elle permet de mettre en évidence un hypo-métabolisme (c'est-à-dire un fonctionnement moins efficace du cerveau) et de visualiser les lésions cérébrales caractéristiques de la maladie, notamment les plaques amyloïdes.

- La Ponction lombaire (PL)

Elle permet le dosage dans le liquide céphalo-rachidien de marqueurs biologiques spécifiques de la maladie d'Alzheimer (protéines tau et tau phosphorylées, peptide béta-amyloïde). Cet examen est demandé de plus en plus fréquemment car il constitue un apport important à l'hypothèse diagnostique.

- Les examens de laboratoire

L'analyse de sang et l'analyse d'urine permettent de dépister des pathologies pouvant entraîner des troubles cognitifs rapidement réversibles avec la mise en place d'un traitement adapté (carence en vitamine, en hormone, infection…). Les dosages de la vitamine B12 et B9 ainsi qu'un bilan thyroïdien sont utiles pour exclure d'autres causes de démence^[66].

- la tomographie par émission monophotonique (TEMP) utilise aussi des marqueurs de perfusion ou du métabolisme cérébral. Cette imagerie fonctionnelle est utile pour le diagnostic étiologique des démences, lorsque les données cliniques ou d'imagerie IRM ne suffisent pas à poser le diagnostic. En particulier, la TEMP est utile pour identifier les démences frontotemporales. La TEMP peut aussi être réalisée avec des traceurs du système dopaminergique : c'est le Dat-scan, un autre examen d'imagerie isotopique utile pour différencier la maladie d'Alzheimer de la démence à corps de Lewy, une autre démence dégénérative. Dans cette maladie, il y a une hypofixation du traceur au niveau du striatum (zone de fixation normale pour cet examen). La Dat-scan utilise un traceur fixant spécifiquement les transporteurs de la dopamine marquée à l'iode 123.-

Diagnostic assisté par l'intelligence artificielle (IA)

Dans les années 2020, les progrès de l'IA (et en particulier des algorithmes d'apprentissage automatique et de d'apprentissage profond), ouvrent de nouvelles perspectives de détection précoce et diagnostic de la maladie d'Alzheimer^[77]^,^[78].

L'IA peut analyser les données biologiques et génomiques^[79] et identifier certains facteurs de risque par exemple liés à la réserve cognitive^[80]^,^[81], au contexte génétique ou à des facteurs environnementaux. Elle peut faciliter le diagnostic différentiel, analyser l'imagerie cérébrale (IRM et TEP notamment) du cerveau avec plus de finesse, pour y détecter des patterns de dépôts amyloïdes et autres changements indicateurs de variantes^[82]^,^[83]^,^[84] de la maladie d'Alzheimer, tels l'atrophie hippocampique et l'accumulation de plaques amyloïdes et tau), bien avant l'apparition des symptômes cliniques ;
L'IA peut aider à affiner et à interpréter les résultats des tests d'évaluation cognitive, en permettant notamment d'identifier les caractéristiques^[85], sur l'imagerie cérébrale, de divers types de déclin cognitif en cause chez un patient, et en permettant un suivi et une anticipation plus précis de la progression de la maladie, et en évaluant mieux l'efficacité d'un traitement. Ainsi, l'Université de Toronto et l'Institut Douglas de Montréal ont mis au point (2018) un algorithme, qui en croisant des données génomiques avec l'IRM cérébral peut prédire chez certains patients le degré de déclin cognitif dans les 5 ans à venir^[86].
L'IA pourrait potentiellement aider à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques et accélérer la découverte de nouveaux médicaments (par exemple grâce à la simulation de l'interaction de médicaments avec les protéines du cerveau), réduisant le temps et les coûts de développement.
L'IA peut aussi potentiellement permettre une médecine plus personnalisée, dont en prédisant la réponse d'un patient à un traitement possible, ou encore accompagner les malades aux premiers stades de la maladie, toujours en lien avec l'évaluation clinique traditionnelle, pour le moment.

Diagnostics différentiels

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La troisième étape du diagnostic est un bilan pour écarter les pistes d'autres conséquences qui pourraient être causées par les symptômes relevés. Ces trois étapes permettent d'établir un diagnostic qui établit si le patient a la maladie d'Alzheimer ou non.

On peut évoquer le diagnostic de maladie d'Alzheimer dans de nombreuses situations différentes. Néanmoins de nombreuses autres maladies ou conditions peuvent expliquer certains symptômes et doivent être écartées avant d'établir de manière certaine le diagnostic de maladie d'Alzheimer.

Au stade initial de la maladie, un oubli bénin, un trouble cognitif léger (mild cognitive impairment, MCI)).
Troubles cognitifs liés aux médicaments (iatrogènes) : prise de benzodiazépines, médicaments à effet anticholinergique (antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques de première génération, antispasmodiques anticholinergiques, neuroleptiques phénothiaziniques).
Les troubles anxieux ou la dépression peuvent également entraîner des pertes de mémoire sans gravité. Cependant, ces troubles sont parfois associés à la maladie d'Alzheimer et un traitement d'épreuve par antidépresseur peut aider au diagnostic^{[réf. nécessaire]}.
Le syndrome d'apnées du sommeil peut-être évoqué devant des ronflements, une somnolence et un surpoids. Un bilan spécialisé en centre du sommeil avec une prise en charge adaptée peut améliorer les troubles de la mémoire.
Le syndrome confusionnel.
Tout trouble d'origine métabolique (hypoglycémie, hyponatrémie, hypothyroïdie) ou toxique (drogues, alcool).

Une fois le diagnostic de démence posé, une évaluation cognitive globale, fonctionnelle, thymique et comportementale en centre mémoire spécialisé va permettre de poser le diagnostic étiologique de la démence^[87] :

Maladie d'Alzheimer.
D'autres formes de démences d'origine dégénératives comme la démence à corps de Lewy, les démences associées à la maladie de Parkinson, la démence frontotemporale (avec ses variantes : démence sémantique et aphasie primaire progressive), la maladie de Huntington, la paralysie supranucléaire progressive, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, l'atrophie corticale postérieure.
Démences non dégénératives comme la démence vasculaire, la démence traumatique, l'hydrocéphalie à pression normale, les démences métaboliques ou infectieuses…
L'association d'un tableau évoquant la maladie d'Alzheimer avec des signes cliniques et/ou radiologiques de lésions cérébrales d'origine vasculaire est en faveur d'une démence mixte.

Facteurs de risque

Le premier facteur de risque reste avant tout l'âge (supérieur à 65 ans), ce qui fait de la maladie d'Alzheimer une maladie du vieillissement. Dans les formes non familiales, le principal facteur génétique est l'allèle ε4 du gène de l'apolipoprotéine E, surtout s'il est présent à l'état homozygote^[88]. Cependant, l'utilisation du génotypage dans la pratique courante ou le dépistage n'est pas recommandé à ce jour du fait de l'absence de prise en charge spécifique. Voir génétique. La petite taille, surtout chez les hommes, semble corrélée à un risque plus élevé de contracter la maladie^[89]^,^[90]. Une consommation excessive d'alcool (six verres ou plus par jour pour les hommes, quatre pour les femmes) double le risque de développer la maladie d'Alzheimer (et triple le risque de démence)^[91].

Facteurs de risque médicaux

Facteurs de risque cardiovasculaires

Article connexe : Facteur de risque cardiovasculaire.

Les maladies cardiovasculaires relativement précoces (à partir du milieu de vie)^[92]^,^[93]^,^[94]^,^[95] peuvent être un facteur de risque.

Un traitement contre l'hypertension artérielle limite le risque de mourir précocement, mais aussi celui d'être admis pour une longue durée dans un centre de soins (risque diminué de 49 %), pour des raisons encore incomprises. De manière générale, l'hypertension est un facteur de risque de démence^[96]. Certains se demandent même si la maladie d'Alzheimer n'est pas une maladie vasculaire plutôt que neurodégénérative^[97], notamment liée à une hypoperfusion cérébrale^[98] et à une mauvaise irrigation du cerveau^[99], comme dans d'autres formes de démence peut-être^[100].

L'hypercholestérolémie^[101]^,^[102] est également un facteur de risque (cause de 7 % des cas de démence à partir de 40 ans)^[102]. Un régime riche en acides gras polyinsaturés oméga-3 et omega-6, et pauvre en acides gras saturés pourrait à l'inverse diminuer le risque de développer la maladie d'Alzheimer^[103]. Par contre, les oméga-3 ne semblent plus bénéfiques une fois la maladie déclarée^[104], mais selon une étude (2010), la variante d'oméga-3 dite EPA (acide eicosapentaénoïque) diminue l'atrophie de l'amygdale (région du cerveau), et agit sur le cerveau^[105].

Facteurs de risques métaboliques

Le diabète est un facteur de risque. Les diabétiques courent un risque environ deux fois plus élevé d'être concerné par la démence vasculaire ou la maladie d'Alzheimer que le reste de la population^[106]. Même pour les non-diabétiques un taux élevé de glucose élève significativement le risque^[107].

Facteurs de risques viraux

Depuis plus de 30 ans, le professeur Ruth Itzhaki multiplie les études sur les virus, en particulier le virus de l'herpès commun HSV-1, soupçonnés d'être impliqués dans la maladie d'Alzheimer^[108].
Ruth Itzhaki pense que le virus de la Covid-19 SARS-CoV-2, comme le virus de la varicelle VZV, augmentent le risque de maladie d'Alzheimer en réactivant le HSV-1 latent dans le cerveau. Les porteurs du gène ApoE4 semblent particulièrement vulnérables. Des neurologues de 25 pays ont mis en place le Consortium de l'Alzheimer's Association^[109] pour étudier les séquelles neuropsychiatriques chroniques de l'infection par le Sars-Cov-2^[110].

Autres

D'autres facteurs de risque de la maladie d'Alzheimer ont été évoqués^[111], parmi lesquels des antécédents personnels de dépression^[112]. Une méta-analyse met en avant la faiblesse physique comme facteur de risque^[113]. Les blessures à la tête et les traumatismes crâniens augmentent un peu le risque^[114]^,^[115].

Facteurs de risque comportementaux

Le tabagisme augmenterait sensiblement le risque de survenue de la maladie d'Alzheimer^[116].

L'inactivité physique a été longuement étudiée et semble pouvoir être retenue parmi les facteurs de risque^[117].

Une étude suggère un lien entre la consommation d'acide gras trans et l'apparition de la maladie d'Alzheimer^[118].

D'autres facteurs de risque de la maladie d'Alzheimer ont été évoqués^[111], parmi lesquels un niveau socioculturel bas^[119].

Facteurs de risque médicamenteux

L'usage des anxiolytiques^[120] (en particulier des benzodiazépines^[121]) et des somnifères^[122] augmenterait le risque de survenance de la maladie d'Alzheimer. Le risque serait majoré de 20 % à 50 %.

Facteurs environnementaux

Mise en cause de l'aluminium

L'aluminium est suspecté à partir des années 1990 comme cause ou comme l'une de causes de cette maladie. Cette suspiscion est alimentée par le fait que des dépôts d'aluminium sont retrouvés par certaines études dans le cerveau des victimes de la maladie d'Alzheimer, et par le fait que sur le modèle animal il induit des lésions neurologiques proches (dégénérescence des neurofibrilles, agrégats de protéine-Tau…) arguments retenus par exemple par Crapper et al. en 1973^[123]^,^[124] et 1976^[125] puis par Trapp & al. en 1978^[126] ; Scott & al. en 1993^[127] ; Kawahara & al. en 1994^[128] ; Chong & Suh en 1995^[129]. En outre sa teneur augmente dans le système nerveux avec l'âge, tout comme le risques d'apparition de la maladie d'Alzheimer notaient Mc Dermott et ses collègues en 1979)^[130].

En 1980-1990, de l'aluminium est retrouvé en quantité significative et croissante avec l'âge dans le sang des malades d'Alzheimer et dans les plaques séniles (sous forme d'aluminosilicate)^[131], ainsi que sur les neurones sièges de la dégénérescence des neurofibrilles^[132]^,^[133]

La démonstration faite antérieurement de sa neurotoxicité dans la genèse des encéphalopathies progressives des dialysés (caractérisées par une démence progressive avec difficultés d'élocution, grimaces faciales, troubles moteur et modifications électroencéphalographiques), a encouragé l'hypothèse d'un rôle-clé de l'aluminium dans le syndrome d'Alzheimer par exemple en 1988 par Birchall et Chappell^[134] et par Zatta et al.^[135] (qui précisent leurs travaux en 1995^[136]) ; par Harrington & al. en 1994^[137] ; par Corain & al. (1990)^[138], Jacqmin-Gaddaet coll. en 1996^[139] concluent à un lien entre les taux d'aluminium (et de silicium) de l'eau de boisson et la santé mentale de personnes âgées mais l'aluminium semble être délétère quand le taux de silicium est faible, et inversement protecteur en présence d'un pH alcalin et d'un taux élevé de silicium dans l'eau.

En 1996, Suarez & al. montrent que chez le rat l'aluminium (à des taux comparables à ceux dosées dans le cerveau de malades d'Alzheimer) est source de perturbations cellulaires et biochimiques^[140], peu après que deux équipes (celles de Deloncle et al.^[141] et de Sahin et al.^[142] aient en 1995 publié de travaux concluant qu'une intoxication chronique par l'aluminium conduit à une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et induit des troubles neurologiques dont tremblements, troubles de l'équilibre, puis convulsions…

La nourriture ou l'eau de boisson sont des sources potentielles d'aluminium ; Martyn et al. en 1989 ont montré qu'en Angleterre, dans les régions où l'eau contient naturellement un taux d'aluminium de plus de 110 pg par litre, l'incidence de la maladie d'Alzheimer est multiplié par 1,5 par rapport aux régions où l'eau du robinet en contient moins de 10 Fg/L^[143]^,^[144]^,^[145]. Des résultats semblables ont été publiés en Norvège par Flaten en 1987^[146] et 1990^[147]) et au Canada par Neri & Hewitt en 1991^[148] et par Forbes & Mc Lachlan en 1996^[149]).

Mais cette hypothèse est rapidement controversée par exemple par Lukiw en 1997^[150] (notamment parce que de l'aluminium s'accumule aussi dans le système nerveux de personnes âgées ne déclarant pas la maladie d'Alzheimer) et le reste bien que certains comme Savory et al. en 1996 aient tenté de proposer une méthode pour sortir de cette controverse^[151]…).

Mise en cause du mercure

Certains indices suggèrent une relation entre l'exposition au mercure et la maladie d'Alzheimer^[152]. Le taux de mercure est plus élevé dans le cerveau des malades d'Alzheimer, et tout particulièrement dans le noyau basal de Meynert au centre de l'encéphale, là où la dégénérescence neuronale est la plus forte chez les malades^[153]^,^[154]. Les malades ont presque toujours un taux de mercure sanguin anormalement élevé (2 à 3 fois plus élevé que pour l'échantillon témoin)^[155] et le taux sanguin du mercure est plus élevé chez les malades qui ont le plus de protéines β-amyloïdes se déposant dans le cerveau.

Ce mercure aurait pour principale origine les plombages dentaires : l'OMS considère que le mercure-vapeur émis par les amalgames dentaires est la 1^re source d'exposition mercurielle des populations occidentales^[156]. Les amalgames perdent environ 50 % de leur mercure (soit 1/2 gramme environ par amalgame), en 10 ans, avant stabilisation, et de nombreuses études récentes ont confirmé que le taux de mercure du cerveau est corrélé au nombre d'amalgames^[157]^,^[158]^,^[159]^,^[160]^,^[161].

On a montré en 1993 comment le mercure induit une neurodégénérescence caractéristique de la maladie d'Alzheimer, à la suite d'une exposition chronique à de faibles doses de mercure-vapeur^[162]. En 2004, une revue des connaissances et études récentes montre une grande cohérence des études disponibles^[163].

Cependant, les amalgames dentaires contenant du mercure ont fait l'objet de nombreuses études qui n'apportent pas la preuve de leur responsabilité au regard des maladies neurodégénératives^[164]^,^[165].

Mise en cause des hormones de croissance

Au Royaume-Uni, une étude a mis en évidence l'apparition de la maladie d'Alzheimer chez des patients qui s'étaient vus prescrire des hormones de croissance pour compenser des déficits de taille^[166]. Les résultats suggèrent que la maladie d'Alzheimer peut revêtir une forme transmissible, dans certaines circonstances, qui s'ajoute aux apparitions sporadiques déjà observées ou à certaines prédispositions génétiques. Parmi les cinq patients étudiés présentant la maladie d'Alzheimer, trois sont morts de façon précoce, entre 54 et 57 ans.

Pronostic

Quand on a un doute au sujet de la maladie d'Alzheimer, on peut consulter un médecin généraliste qui renvoie en général vers un neurologue ou un neuropsychologue^[167]. Pour confirmer qu'un patient est atteint de la maladie d'Alzheimer, on évalue d'abord ses fonctions cognitives (fonctions qui organisent et contrôlent les actes d'une personne, par exemple la mémoire, le langage). Ensuite, on fait une IRM (Imagerie par Résonance Magnétique)^[168]. La troisième étape du diagnostic est un bilan pour écarter les pistes d'autres conséquences qui pourraient être causées par les symptômes relevés. Ces trois étapes permettent d'établir un diagnostic qui établit si le patient a la maladie d'Alzheimer ou non^[169].

Prévention

Aucune méthode ne protège définitivement^[Quand ?] de la maladie d'Alzheimer, mais des facteurs de diminution du risque sont connus.

Activité cognitive et niveau scolaire

Le maintien d'activité cognitive régulière aiderait à réduire les risques de la maladie, la dégradation des facultés intellectuelles étant d'autant réduite que le nombre d'activités augmente^[170]. Par exemple, la pratique de jeux de société ralentit le déclin des fonctions cognitives^[171]. Il est possible que la pratique de jeux réduise aussi la dépression et contribue à moins de risque de démence^[172].

De même, avoir fait des études longues semble corrélé avec une meilleure protection contre l'apparition des symptômes : le cerveau peut être atteint, mais les signes cliniques de dégénérescence cognitives sont retardés de 7 à 10 ans. Ce retard aboutit à diviser par deux la possibilité d'en manifester les symptômes pour la population la plus instruite^[173]. Cet effet retardateur des symptômes a été constaté dans de nombreuses études, bien qu'elles présentent toutes des biais et aboutissent à des résultats détaillés divergents. Les différences portent sur l'effet protecteur des études dans le cas du stade de la démence grave, ou dans le cas de cerveaux de poids élevé auquel cas l'effet protecteur est divergent. Les mécanismes mis en œuvre dans cette faculté à compenser les causes de la maladie, désignés comme « réserve cognitive » ne sont pas connus, et il n'y a pas de certitudes sur l'effet ou non d'autres facteurs tels que le style de vie dans les périodes ultérieures de la vie^[174].

Hygiène de vie

Activité physique

L'exercice physique tout au long de la vie pourrait prévenir le risque de maladie d'Alzheimer chez les sujets à risque^[175], peut-être en diminuant le risque d'hypertension et d'accident cardiovasculaire^[176]. Par ailleurs, l'exercice pourrait aussi avoir des impacts positifs au niveau du système immunitaire. Plusieurs études ont démontré un bienfait dans la réduction de facteurs inflammatoires et une amélioration cognitive après un programme d'exercice de 16 semaines chez les personnes âgées souffrant de troubles cognitifs modérés. En effet, l'exercice modéré pourrait contrecarrer les effets reliés à une baisse de performance du système immunitaire lié à l'âge (appelée « immunosénescence ») pouvant être impliqués dans le processus de déclin cognitif lié à la maladie d'Alzheimer^[177].

Une revue générale des méta-analyses a trouvé des preuves solides que les personnes physiquement actives ont un risque plus faible d'environ 35 % de développer la maladie que leurs pairs physiquement inactifs, et se portent un peu mieux s'ils ont déjà la maladie^[178].

Alimentation

Certaines études cliniques tendent à démontrer que la consommation de viande (sauf poisson et volaille) et de produits d'origine animale dans leur ensemble favoriserait le développement de la maladie d'Alzheimer^[179]^,^[180]. Outre l'augmentation du risque liée au cholestérol, il est notamment évoqué dans une étude le rôle de la méthionine^[181]^,^[182], transformée en homocystéine par le métabolisme intermédiaire. Une hyperhomocystéinémie est un facteur augmentant le risque cardiovasculaire, et semblerait jouer un rôle dans l'apparition de la maladie d'Alzheimer. En effet, l'augmentation d'homocystéine est associée à la diminution de la concentration sanguine de vitamine B12 et de l'acide folique^[104]. Selon certaines théories, la hausse du nombre de cas développant la maladie d'Alzheimer pourrait correspondre à la hausse de la consommation de viande dans le monde : ainsi, une recherche de l'American Society for Nutrition (en), concernant des populations d'Amérique latine, de Chine et d'Inde, conclut que « la consommation de viande a été plus élevée chez ceux dont on a diagnostiqué une démence »^[183].

Des recommandations alimentaires combinant régime méditerranéen ont été développées spécifiquement pour réduire le risque de maladie d'Alzheimer^[184], suivre ces recommandations permettrait de réduire le risque d'environ 50 %^[185].

Lumière et rythmes biologiques

Article détaillé : Hypothèse de la cause circadienne.

Les malades Alzheimer dorment moins bien que la moyenne des gens. Ils sont parfois agités et comme surstimulés tard dans la nuit^[186]^,^[187].

Une explication est que la maladie semble dégrader un type spécial de cellules de l'œil (cellules ganglionnaires de la rétine) qui (via la mélanopsine) informent le cerveau du fait qu'il fait jour ou nuit (rythme circadien)^[186]. Si ceci est confirmé, de nouvelles pistes de traitement pourraient améliorer le sommeil de ces patients. Ces cellules comptent pour 1 % à 2 % des capteurs photosensibles de l'œil, et ne jouent aucun rôle dans la vision^[186]. Chez 30 donneurs d'organes étudiés il y avait environ 24 % de cellules à mélanopsine en moins dans les rétines de malades d'Alzheimer que chez des personnes non affectées par cette maladie. De plus, ces cellules semblaient différentes chez les malades d'Alzheimer. Au lieu d'être rondes avec de longs filaments sillonnant la rétine « comme les restes d'une toile d'araignée abandonnée », elles semblaient dégénérées, avec des filaments minces formant un réseau moins étendu. Des colorants fluorescents ont permis d'étudier le tissu rétinien pour la protéine dite « amyloïde β », typique du cerveau affecté par la maladie d'Alzheimer^[186]. Ils ont permis de montrer que cette protéine toxique est également accumulée autour des cellules à mélanopsine. En 2015, on ne sait pas encore si les cellules à mélanopsine se dégradent avant ou après le début des symptômes de la maladie ou ses manifestations dans d'autres parties du système nerveux central. Si elles se dégradaient précocement, elles pourraient permettre un diagnostic plus rapide et aisé car la rétine est la seule partie du cerveau qui n'est pas couverte par le crâne. Préserver ces cellules de la maladie ou stimuler celles qui n'ont pas encore été touchées permettrait sans doute de soulager les patients de leurs troubles du sommeil, qui conduisent en outre à un « cercle vicieux », car délétères pour le système immunitaire et la mémoire. Une mauvaise immunité peut rendre l'organisme moins efficace face aux protéines toxiques qui envahissent le cerveau de ces patients^[186]. Il reste à étudier s'il y a une corrélation entre la gravité de la dégénérescence et la sévérité des insomnies^[186].
L'exposition à la lumière naturelle semble améliorer certains symptômes. La prise de mélatonine, associée à une luminothérapie pourrait améliorer les troubles du sommeil, en agissant comme inducteur de sommeil mais aussi comme facteur d'allongement de la durée de celui-ci^[188]. L'exposition à la lumière naturelle diminuerait aussi chez ces malades les symptômes de dépression (-19 %), les limitations fonctionnelles au quotidien (- 53 %), la détérioration cognitive (- 5 %). Chez les malades observés, la prise de mélatonine facilitait l'endormissement. L'association lumière + mélatonine a aussi diminué les comportements agressifs (- 9 %), les phases d'agitation et de réveil nocturne. Il est donc conseillé^[189] « de bien éclairer les pièces en journée (… et) à l'inverse, de diminuer les sources de lumière en soirée pour que l'organisme reçoive le signal que la nuit est là ».

Traitements médicamenteux des facteurs de risques cardiovasculaires

Les traitements médicamenteux contre les facteurs de risques cardiovasculaires semblent diminuer la survenance de la maladie d'Alzheimer, ou la reculer.

Les traitements contre l'hypertension^[190]^,^[191]^,^[192], et notamment les diurétiques, et surtout ceux qui agissent sur le potassium, ont été associés à un moindre risque de maladie d'Alzheimer^[193]. Ils diminuent le risque de n'importe quelle forme de démence.
Les antihypertenseurs visant l'angiotensine semblent également diminuer le risque de MA^[194].
traitement contre l'hypercholestérolémie par des statines^[195].

Prise en charge

En France, un patient atteint de la maladie d'Alzheimer sur deux n'est pas diagnostiqué, et donc sans prise en charge adaptée^[196]. Un dépistage et une prise en charge précoce sont conseillés, pour favoriser le maintien à domicile le plus longtemps possible^[197].

Prise en charge psychosociale

Stimulation cognitive

En France, des équipes spécialisées Alzheimer à domicile (ESAD)^[198] ont été mises en place à la suite de la mesure 6 du plan Alzheimer 2008-2012^[199]. Ces équipes proposent de la stimulation cognitive, mais également des mises en situation pour travailler les activités de la vie quotidienne et permettre à la personne de rester autonome à son domicile plus longtemps.
Les interventions envers les aidants familiaux des patients semblent capables de retarder l'entrée en institution gériatrique, en particulier les interventions d'un type éducatif.

La Mnémothérapie^[200]^,^[201] notamment musicale.

Prises en charge sociale

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Article détaillé : prise en charge sociale dans les démences.

Le maintien à domicile aussi longtemps possible est souvent demandé par les patients, mais n'est pas toujours possible. De nouvelles formes d'habitats spécifiques, dits alternatifs, telles que les colocations, se sont développées depuis la fin des années 1980 dans quelques pays d'Europe tels la Suède, l'Allemagne, la France, la Belgique ou encore la Suisse. Ici, le but est d'offrir au malade la possibilité de mener une vie au plus proche de celle qui était la leur auparavant, et de réduire leur stress et leur isolement social et relationnel grâce à un rythme plus proche de celui de la vie familiale, tout en intégrant les proches dans un cadre de vie adapté. Certaines évaluations récentes de ces structures nuancent le rôle que peuvent prendre les proches dans ce type de projet, leur rapport aux colocations étant parfois similaire à celui qu'ils auraient à l'égard d'une institution médico-sociale. Et ce, selon que l'initiative du projet émane justement des proches ou d'associations, ou au contraire d'institutions spécialisées ou d'une volonté étatique plus globale, et selon le type de politiques sociales édictées dans chaque pays (ou même états ou cantons pour les pays fédéraux – Allemagne, Suisse) sur la question de la prise en charge des personnes atteintes de troubles cognitifs et apparentés^[202].

La prise en charge sociale consiste à trouver une solution relativement pérenne et adaptée à la personne, en fonction de ses souhaits et de ses capacités. Les démarches sont souvent faites par les familles aidées des médecins et des assistantes sociales.

Traitements médicamenteux

Les traitements actuellement autorisés et disponibles sur le marché sont principalement symptomatiques et soupçonnés de ralentir l'évolution de la maladie ils ont été réévalués en France en 2016 par la Haute Autorité de Santé qui a estimé que leur efficacité était « au mieux modeste, sans pertinence clinique » et a préconisé l'arrêt de leur remboursement par la Sécurité sociale^[203]^,^[204].

Traitements spécifiques des démences

Ils ont évolué avec la recherche^[205]: inhibiteurs d'acétylcholinestérase, antagoniste NMDA (récepteur glutamate), anti-amyloïde et anti-protéine tau.

Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase

Ils inhibent la dégradation de l'acétylcholine, une molécule permettant la transmission entre certains neurones du cerveau par l'intermédiaire de ses synapses. Ainsi, ils visent à corriger le déficit en acétylcholine observé dans le cerveau des personnes atteintes de cette maladie.

Plusieurs inhibiteurs ont été testés de façon rigoureuse et ont prouvé une certaine efficacité, dans les formes légères à modérément sévères : le donépézil^[206], la rivastigmine, et la galantamine. En 2007 la Commission française de la transparence a réévalué quatre anticholinestérasiques et a conclu à une amélioration du service médical rendu (ASMR) mineure^[207]. D'après la revue Prescrire leurs effets sont modestes, de quelques mois, chez environ 10 % des patients^[208].
Bien que modestes, leurs effets sont significativement supérieurs à ceux du placebo : ralentissement ou retard du déclin cognitif et de la perte d'autonomie.

L'effet de ces traitements est stabilisateur, ils ne permettent pas de guérir la maladie, ni de récupérer le niveau de performances préexistant à sa survenue. Leurs utilisations exposent à de nombreuses interactions médicamenteuses, ainsi qu'à des effets indésirables.

Les anticholinestérasiques ont des effets secondaires^[209], surtout de type digestif (nausées et vomissement). Certains induiraient une surmortalité cardiovasculaire et des tremblements et/ou une aggravation de symptômes parkinsoniens^[210] ce qui a été à l'origine de controverses portant notamment sur leur justification économique^[211]. The National Institute for Health and Care Excellence reconnait leur intérêt^[212]. Par contre, en France, la Haute Autorité de Santé, ne recommandent plus leur utilisation dans la maladie d'Alzheimer en dehors d'un cadre très précis^[213].

Antagonistes du NMDA

Les récepteurs neuronaux au N-méthyl-D-aspartate (NMDA) jouent un rôle important dans les processus de mémorisation. Il semble que lors de la maladie d'Alzheimer ces récepteurs soient hyperstimulés par le glutamate, ce qui serait délétère selon la théorie de l'exitotoxicité. Elle est réservée aux stades moyens ou avancés^[214].
La vitamine D a démontré une efficacité en synergie avec la mémantine. La mémantine et la vitamine D isolément n'ont guère amélioré l'état de patients atteints de la maladie d'Alzheimer mais ont permis des améliorations cognitives significatives en six mois lorsqu'elles sont prises conjointement^[215].

Dans une étude^[216], la vitamine E a montré une efficacité substantielle tandis que la mémantine n'a offert aucun bénéfice, conduisant même à un déclin plus agressif que le placebo.

Psychotropes

Peu d'études ont été réalisées chez le patient atteint de la maladie d'Alzheimer concernant l'utilisation des psychotropes^[217]. La plupart des recommandations sont faites à partir d'extrapolation des données issues des patients jeunes ou de l'expérience clinique.

Les études réalisées chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer montrent que ces médicaments sont malgré tout très utilisés^[218] : ils sont prescrits chez plus de ²⁄₃ des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer.

Les antidépresseurs : la prévalence de la dépression est estimée entre 37 % et 50 % des patients^[219]^,^[220]. Ils n'ont pas prouvé d'efficacité^[221] sur l'évolution de la maladie d'Alzheimer, mais ils peuvent avoir une efficacité sur la dépression associée, l'anxiété et les troubles du comportement^[222].
Les neuroleptiques sont fortement déconseillés chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer^[217]^,^[223] sauf dans des situations particulières d'agitation majeure avec des risques de blessure pour le patient ou les soignants^[217]. Ce traitement nécessite une réévaluation constante et doit être arrêté dès que possible. Par ailleurs, les effets indésirables de ces traitements sont nombreux^[224] chez ces patients : ils majorent le risque d'accident vasculaire cérébral et entraînent une mortalité accrue. L'arrêt de ces traitements en dehors des phases d'agitation aiguë ne semble pas aggraver les troubles du comportement^[225].
Les hypnotiques et anxiolytiques peuvent aggraver les troubles cognitifs^[226]. Ils doivent donc être utilisés avec précaution.

Traitements non conventionnels

Triglycérides à chaîne moyenne (huiles)

Ces triglycérides ont souvent une action spectaculaire dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Une demande de brevet a été déposée en 1996 aux États-Unis qui conduira aux gélules AXONA (disponibles aux États-Unis) qui contiennent des triglycérides^[227]. L'amélioration peut être spectaculaire^[228] mais temporaire. Certaines personnes ne réagissent pas à ce traitement.

Vitamine D

De nombreuses études ont montré que la maladie d'Alzheimer et le déficit en vitamine D sont légèrement corrélés^[229]^,^[230]^,^[231]^,^[232]^,^[233].

Gossypétine

Selon une étude coréenne publiée en 2022, la tisane d'Hibiscus sabdariffa, appelée bissap en Afrique de l'ouest, activerait « les cellules immunitaires du cerveau qui éliminent la protéine bêta-amyloïde » grâce à son principe actif, un composé flavonoïde appelé gossypétine^[234]^,^[235].

Recherche

Modèles animaux

Animaux transgéniques

Afin d'étudier l'apparition de la maladie, des souris transgéniques sont utilisées pour reproduire les symptômes observés chez l'homme. Les mutations sont donc principalement effectuées sur les gènes de la protéine tau et/ou de la protéine amyloïde. Cependant, les résultats sur ces modèles animaux restent difficiles à interpréter, notamment pour l'efficacité des éventuels traitements testés et leur transfert vers l'homme^{[réf. nécessaire]}.

Les souris ayant eu une mutation sur le gène codant la protéine Tau montrent une apparition de la maladie peu prononcée et les souris ayant eu une mutation sur le gène codant la protéine amyloïde se comportent comme des souris saines. C'est seulement lorsque les deux gènes sont mutés que les souris développent une maladie semblable à celle d'Alzheimer^{[réf. nécessaire]}. Cela ne se passe pas obligatoirement de façon identique chez l'homme, mais cela montrerait que les plaques amyloïdes potentialisent l'apparition de la maladie. Les neurofibrilles apparaissent dans un premier temps et lorsque les plaques amyloïdes apparaissent, la maladie se déclenche. Il est certain que chez l'homme, le processus pathologique se développe bien avant que les premiers signes cliniques n'apparaissent^{[réf. nécessaire]}.

En mars 2015, des chercheurs australiens ont pratiqué une série de balayages par des ultrasons du cerveau de souris transgéniques alzheimérisées (modèle APP23)^[236]. Les résultats ramenaient une réduction considérable du fardeau amyloïde et une clairance des plaques dans les trois quarts des animaux traités. Il semble donc que les ultrasons puissent permettre une élimination de l'Aβ et améliorer la cognition chez la souris. Le cerveau humain, de par sa taille et sa boite crânienne plus épaisse, questionne donc sur l'efficacité similaire d'une telle thérapeutique.

Animaux sauvages

En septembre 2017, des chercheurs de l'université d'Oxford publient une étude rapportant la découverte de plaques et d'enchevêtrements de protéines, habituellement considérés comme les signes révélateurs de la maladie d'Alzheimer chez l'Homme, dans le cerveau de dauphins sauvages retrouvés morts^[237]. C'est la première fois que la maladie est observée chez un animal sauvage^[238].

En 2022, les cerveaux de 22 odontocètes échoués, appartenant à 5 espèces différentes, ont été examinés par immunohistochimie pour rechercher la présence ou l'absence de signes neuropathologiques de la maladie d'Alzheimer (MA) : plaques amyloïdes-β, accumulation de phospho-τ et gliose. L'immunohistochimie a révélé que tous les animaux âgés avaient accumulé une pathologie de la plaque amyloïde. Chez trois animaux de trois espèces différentes, il y avait co-occurrence de plaques amyloïdes-β, accumulation intraneuronale de τ hyperphosphorylé, de fils de neuropiles et de plaques neuritiques. Un animal présentait des fils de neuropiles bien développés, une accumulation de phospho-τ et des plaques neuritiques, mais aucune plaque amyloïde. La microglie et les astrocytes étaient présents comme prévu dans tous les échantillons de cerveau examinés, mais des différences entre individus ont été observées quant à la morphologie et au nombre des cellules. L'apparition simultanée de plaques amyloïdes-β et d'une pathologie τ hyperphosphorylée dans le cerveau des odontocètes montre que ces trois espèces développent spontanément une neuropathologie de type MA. L'importance de cette pathologie vis-à-vis de la santé, et — in fine — de la mort des animaux, reste à déterminer. Cependant, elle peut contribuer à la ou aux causes d'échouages inexpliqués chez certaines espèces d'odontocètes et soutient la théorie du « leader malade », selon laquelle des congénères sains s'échoueraient par cohésion sociale^[239].

Vers de nouveaux diagnostics (plus précoce et/ou non invasifs)

Le but des recherches diagnostic est de permettre un diagnostic plus sensible, plus spécifique et donc plus précoce de la maladie d'Alzheimer que l'interrogatoire et les tests neuropsychologiques. De meilleurs tests pourraient permettre un diagnostic plus précoce, quand la maladie commence à endommager le cerveau, parfois 20 ans avant de premières pertes de mémoire et troubles neurologiques détectables. Les malades pourraient alors bénéficier de traitements spécifiques plus précoces pour freiner l'évolution.

En 2014, on estime que de nouveaux critères combinant des tests de mémoire, données d'imagerie cérébrale et marqueurs biologiques, pourraient détecter la maladie dès les premiers symptômes, « avec un taux de certitude diagnostique supérieur à 90 % »^[240]^,^[241].
En 2017, sachant que les rétines de patients décédées de cette maladie sont anormalement fines, avec un nerf optique dégradé, en corrélation, et sachant que c'est aussi dans la rétine que les plaques amyloïdes commencent à s'accumuler, avant qu'elles ne le fassent dans le cerveau. il a été proposé (par le Centre médical Cedars-Sinai de Los Angeles) de les détecter précocement pour améliorer le diagnostic ; après administration de curcumine, un colorant fluorochrome se liant aux plaques de protéines bêta-amyloïdes. De quoi révéler leur présence par des points de fluorescence par un simple examen du fond de l'œil.
En 2018, une étude^[242] publiée dans JAMA Ophthalmology montre que l'angiographie (l'angio-OCT ou OCTA, pour Optical coherence tomographic angiography qui offre une vue 3D de la vascularisation de la rétine) permet de détecter un déficit de vascularisation rétinienne dans la fovéa, déficit qui est l'une des signatures de la maladie ; la tache sans vaisseaux sanguins est significativement plus large chez les personnes Alzheimer en phase préclinique. Reste à montrer qu'une telle tache est toujours révélatrice de la maladie qui peut ne se révéler que dix voire vingt ans plus tard^[243].

Projets de calcul distribué

Le projet international neuGRID est un système d'analyse des images d'imageries cérébrale. Il est financé par l'Union européenne, prévoit le développement d'une infrastructure numérique pour la recherche scientifique, fondée sur le système Grid. Il est équipé d'une interface d'utilisation facile, qui permettra aux chercheurs européens de neurosciences de faire avancer la recherche pour l'étude de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.

Traitements

La pertinence de cette section est remise en cause. Considérez son contenu avec précaution. Améliorez-le ou discutez-en, sachant que la pertinence encyclopédique d'une information se démontre essentiellement par des sources secondaires indépendantes et de qualité qui ont analysé la question. (décembre 2023)
Motif avancé : travaux inédits fondés sur des sources primaires et publicité pour des médicaments ou traitements expérimentaux, sans sources avec un minimum de recul

Immunothérapie et vaccin

Aucun vaccin ou médicament immunogénique n'est aujourd'hui commercialisé. Un vaccin pouvant soigner cette maladie semble envisageable d'après des études menées chez l'animal. Les premiers tests sur l'homme ont été très décevants avec des effets secondaires majeurs (décès observés sans empêcher l'évolution de la maladie d'Alzheimer).

En 1999, le chercheur américain Dale Schenk présente dans la revue Nature une méthode semblant guérir la maladie chez des souris. En immunisant contre le peptide A bêta des souris transgéniques qui le surexpriment, il arrive à prévenir l'apparition de dépôts chez les animaux jeunes et à limiter et même réduire leur extension chez les individus âgés.

Un premier essai clinique de phase 1 chez l'humain conduit en Angleterre a permis l'analyse suivante : les 80 patients traités supportent bien la vaccination et le quart d'entre eux produisent bien des anticorps. Un second essai a été interrompu en raison d'effets indésirables graves (méningoencéphalites). Le suivi ultérieur des patients qui ont reçu le vaccin est plus mitigé : même si chez certains patients traités les dépôts amyloïdes intracérébraux sont moins importants, le vaccin n'a pas empêché la progression de la détérioration intellectuelle jusqu'au stade terminal^[244].

Un autre espoir, porté par le Japonais Tohru Hasegawa^[245] est d'utiliser l'acide homocystéique comme cible d'un vaccin. Cet acide - chez des souris 3xTg-AD (transgéniques, modifiées de manière à mimer les symptômes de la maladie humaine) - semble en effet nécessaire à la progression de la dégénérescence typique de cette affection^[246]^,^[247].
Le taux de cet acide est plus élevé dans le cerveau des souris 3xTg-AD de 4 mois que chez les souris témoins normales. Quand des souris 3xTg-AD sont soumises à une carence en vitamine B6 (ce qui augmente la quantité d'acide homocystéique dans leur cerveau), cela aggrave aussi leurs troubles mémoriels, sauf en cas d'injection d'anticorps anti-acide homocystéique. Injecter ces mêmes anticorps à des souris 3xTG-AD plus vieilles et normalement alimentées a également un effet curatif, en tous cas pour les troubles mémoriels. Les chercheurs restent prudents, car il a été vu dans le passé que la souris n'était pas un modèle parfait pour cette maladie. Le vaccin devrait être testé sur des singes avant tout essai clinique sur l'homme.

La création d'une 2^e génération de vaccin est pour l'instant en développement dans des études cliniques. Ces vaccins ont pour but d'offrir une forte production d'anticorps sans effets indésirables liés à l'inflammation créé par les lymphocytes T spécifiques aux plaques amyloïde β (méningoencéphalites (en)). De nouvelles stratégies de développement de vaccins basées sur la modification d'antigènes semblent prometteuses^[177].

Une équipe de chercheurs américains a publié une étude dans Science Advances du 23 janvier 2019^[248] dans laquelle ils pointent la bactérie Porphyromonas gingivalis, responsable de maladies chroniques des gencives. La bactérie migrerait dans le cerveau et y provoquerait des inflammations cérébrales, des lésions neuronales et donc un déclin cognitif. L'entreprise pharmaceutique Cortexyme, basée à San Francisco, a trouvé les enzymes toxiques, les gingipaines (produites par Porphyromonas gingivalis) dans 96 % des 54 échantillons de cerveaux atteints par la maladie d'Alzheimer. De plus, ils ont trouvé les bactéries elles-mêmes dans trois cerveaux. Les chercheurs ont également trouvé la bactérie dans le liquide cérébrospinal de personnes vivantes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Un bloqueur de la gingipaïne a été testé sur l'humain. Les participants atteints de la maladie d'Alzheimer ont vu leur état s'améliorer. Les chercheurs poursuivent leurs recherches, notamment en augmentant le nombre d'échantillons testés^[249]^,^[250]. En Australie, une équipe de Melbourne, a développé un vaccin contre la bactérie, en test depuis 2018. Cette étude de piste « Une bactérie buccale à l'origine de la maladie d'Alzheimer ? » est reprise par Sciences et vie^[251].

Stimulation magnétique

En 2010, Arendash et ses collaborateurs signalent^[252] que des souris (normales, et transgéniques présentant des troubles jugés comparables à ceux induits par la maladie d'Alzheimer) exposées plusieurs mois à certaines ondes électromagnétiques (de type téléphone portable ; 918 MHz ; 0,25 W/kg) améliorent leur mémoire, perdent moins de capacité cognitive en vieillissant et produisent moins de plaques amyloïdes dans leur hippocampe (-35 %) et leur cortex entorhinal (-32 %). Une température cérébrale plus élevée de 1 °C et une accélération du débit sanguin cérébral sont constatées, mais le mécanisme global n'est pas compris. Si un effet similaire était constaté chez l'humain, une piste nouvelle de traitement, non médicamenteuse et non chirurgicale s'ouvrirait.

La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) est une technique de neuromodulation non invasive testé et de plus en plus utilisée pour freiner certains troubles cognitifs. On a d'abord montré qu'elle modifie le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et diminue le stress oxydatif dans de nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques^[253].

Plus récemment Halil Aziz Velioglu et ses collaborateurs (en 2021) ont estimé que 15 jours de stimulation SMTr (pariétale latérale gauche) appliquée à une fréquence de 20 Hz, améliore les scores cognitifs, les taux sanguins de BDNF et le statut oxydatif/antioxydant total (en particulier les tests de reconnaissance visuelle et de l'horloge)^[253].

La voie du cholestérol cérébral

Un nouvel axe thérapeutique est envisagé par une équipe française de l'Inserm, dirigée par le D^r Nathalie Cartier-Lacave, qui a montré que le cholestérol cérébral, quand il est en excès, était impliqué dans le développement de la maladie. Leur stratégie consiste donc à sur-exprimer l'enzyme CYP46A1 responsable de la dégradation du cholestérol cérébral, par thérapie génique. Les résultats sur les souris se sont avérés très prometteurs^[254].

La voie de l'insuline

Même si le rôle des plaques amyloïdes-β (Aβ) dans la Maladie d'Alzheimer n'est pas complètement clarifié, il est raisonnable de croire que leur diminution dans le cerveau de patients atteints de la maladie d'Alzheimer pourrait diminuer le développement des symptômes neurocognitifs de la maladie. Normalement l'évacuation de l'Aβ se fait par la barrière hémato-encéphalique (BHE), mais dans la maladie d'Alzheimer, des dysfonctions reliées à l'âge et à la maladie sont présentes et empêchent la BHE d'effectuer son travail. Des données récentes démontrent que l'administration d'une seule dose d'insuline en périphérie permettait d'augmenter l'évacuation de l'Aβ au niveau du cerveau. Par contre, l'effet à court terme de l'insuline et le phénomène de désensibilisation des récepteurs après une utilisation chronique permet difficilement de considérer l'insuline seul comme un traitement viable pour l'amélioration des fonctions cognitives en maladie d'Alzheimer. Ces résultats démontrent tout de même qu'un contrôle de l'évacuation de l'Aβ est possible et pourraient ouvrir de nouvelles perspectives de traitement dans le futur^[255].

Lutte contre la plaque amyloïde

L'intérêt de cette voie thérapeutique est d'attaquer la maladie à son point d'origine et non sur ses dégâts secondaires. De nombreux traitements ayant pour but de réduire l'accumulation des plaques amyloïdes ou de les éliminer sont en cours d'étude. À l'heure actuelle aucun n'a pu montrer d'efficacité sur les symptômes de façon nette et durable. Devant l'importance épidémiologique et économique que prend la maladie, la Food and Drug Administration, aux États-Unis a autorisé la mise sur le marché de l'Aducanumab. Il s'agit d'un anticorps de synthèse anti-Amyloïde qui a fait preuve d'une possible efficacité et de peu de risques toxiques. Cette autorisation est soumise à la garantie d'études plus poussées sur l'efficacité et sera suspendue si les résultats ne sont pas concluant^[256]. Ce traitement n'est pas utilisable en France (sauf en recherche thérapeutique éventuellement).

Donanemab

Article détaillé : Donanemab.

Le donanemab est un médicament expérimental développé par Eli Lilly pour réduire les protéines bêta-amyloïdes du cerveau. Il est en phase II de tests.

Lutte contre la protéine Tau

La protéine Tau étant soupçonnée d'avoir des conséquences sur la maladie d'Alzheimer, des études de phase II sont menées sur des produits anti-Tau, notamment Semorinemab.

Aducanumab

Article détaillé : Aducanumab.

La firme pharmaceutique américaine Biogen a demandé une mise sur le marché de l'Aducanumab le 22 octobre 2019^[257], un anticorps monoclonal qui cible le peptide amyloïde bêta ; certains résultats suggèrent qu'il pourrait ralentir le déclin cognitif de personnes dans la phase initiale de la maladie^[258]^,^[259]^,^[260]. Un nouvel essai clinique est autorisé^[261]. Après des doutes sur la pertinence des résultats des études cliniques, il est finalement reconnu, aux États-Unis, que les patients ayant reçu la plus forte dose d'Aducanumab (nom commercial Aduhelm) connaissent une amélioration clinique statistiquement significative (23 %), selon l'étude EMERGE et à l'opposé de l'étude ENGAGE. Le produit est approuvé par la FDA le 7 juin 2021 pour son action constatée sur la plaques amyloïdes. Toutefois la FDA demande une nouvelle étude pour confirmer que cette diminution des plaques amyloïdes se traduit par une réelle amélioration des fonctions cognitives des patients^[262]^,^[263].

Autre cible thérapeutique potentielle

Une autre cible thérapeutique à explorer serait celle des récepteurs cérébrovasculaires de l'insuline. En effet, il semble que ces derniers soient défectueux chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et des études supposent qu'ils pourraient être reliés à la pathologie et aux symptômes^[264]^,^[265].^{[source secondaire souhaitée]}

Photopharmacologie et couplage thêta-gamma

Il s'agit de rétablir un couplage des ondes thêta et des ondes gamma du rythme cérébral, qui n'existe plus chez un patient alzheimérien^[266]. Les études sur la souris ont montré une remarquable efficacité du procédé. Toutefois, la transposition du procédé à l'homme est délicate en raison de son caractère invasif^[267]^,^[268].

Traitement précoce

En 2022, les efforts se concentrent sur un traitement précoce de la maladie (avant l'apparition des symptômes), notamment chez ceux présentant un risque supérieur à la moyenne en raison de diverses anomalies génétiques, ou chez qui des marqueurs de la maladie (dont les plaques amyloïdes) sont présents (jusqu'à 25 ans avant les premiers symptômes)^[269].

Épidémiologie

Deux formes de la maladie d'Alzheimer sont séparées :

la forme familiale, plus précoce, d'origine principalement génétique, assez rare ;
la forme sporadique, la plus répandue, dont le risque augmente fortement avec l'âge.

Dans le monde, le nombre de cas de malades d'Alzheimer est passé de 11 millions en 1980 à 18 millions en 2000 et 25 millions en 2004^[271]. Il est estimé que 35,6 millions de personnes vivent désormais avec une maladie d'Alzheimer dans le monde. Elles seront 65,7 millions en 2030 et 115,4 millions en 2050^[270].

La maladie d'Alzheimer est la troisième cause mondiale d'invalidité pour les plus de 60 ans (après les atteintes de la moelle épinière et les cancers en phase terminale^[272]) avec une prévalence de l'ordre de 4 à 6 % à cet âge^[272]. Ces chiffres proviennent essentiellement des études épidémiologiques effectuées dans les pays développés, en effet bien que cette maladie s'observe sur tous les continents, elle est peu caractérisée dans les pays en développement où l'espérance de vie est souvent plus courte et les enquêtes épidémiologiques plus rares. La maladie d'Alzheimer est cependant considérée comme une pandémie^[273].

À part l'âge, les facteurs de risque génétique évoqués plus haut comme l'ApoE-e4, la petite taille, le tabagisme, certaines maladies préexistantes (diabète, hypertension, taux de cholestérol élevé)^[274], l'alimentation (viande et sucre) et l'inactivité physique, n'expliquent pas entièrement les variations de prévalence constatées, et les autres facteurs de risque de la maladie sont mal connus. Les chercheurs se tournent de plus en plus vers la recherche de causes environnementales^[275].

Dans ce but ils examinent les prévalences de la maladie par pays^[276]^,^[277] — les pays nordiques européens et les États-Unis sont les plus touchés —, ou par État aux États-Unis^[278], où l'État de Washington est inexplicablement le plus touché.

L'incidence — aux mêmes âges — est toujours plus forte dans les pays riches (sauf au Japon où l'incidence est très faible, et moindrement en Amérique centrale et du Sud). Ceci est vrai pour les populations urbaines supposées plus exposées aux pollutions, mais aussi pour les populations rurales (qui par exemple en Inde développent 5,4 fois moins d'Alzheimer qu'en Pennsylvanie^[279]).

De même, les Afro-Américains vivant aux États-Unis sont beaucoup plus touchés que les Yorubas du Nigeria. Des chercheurs ont comparé l'incidence de Maladie d'Alzheimer (MA) dans une population Yoruba du Nigeria et chez des Afro-Américains génétiquement proches (fréquence comparable (26 à 29 %) et élevée d'allèles APOE4)^[280]. Le risque de maladie d'Alzheimer pour ces individus est deux fois moindre au Nigeria (1,15 %) qu'en Amérique du Nord (2,52 %) à âge égal, ce qui plaide aussi pour une cause environnementale, au moins dans 50 % des cas^[281].

Cette maladie est plus rare en Asie^[282]. Le Japon est notamment une exception parmi les pays industrialisés et riches. La prévalence de la maladie y est presque 10 fois plus faible qu'en France. Cependant, un Japonais vivant à Hawaï ou aux États-Unis voit son niveau de risque augmenter (5,4 % pour les Japonais d'Hawaï) et se rapprocher de celui d'un Américain moyen, d'un Caucasien ou Européen^[282]^,^[283]). De même, 5,7 % des Japonais ayant émigré au Brésil ont après quelques décennies le même risque de développer la maladie qu'un Brésilien moyen^[284]^,^[285]. Cette analyse montre, comme pour l'étude sur les populations nigérianes, la prépondérance de l'environnement dans le déclenchement de la maladie. Au Japon, la maladie d'Alzheimer est rare, mais la démence vasculaire est — comme aux États-Unis — très élevée, probablement en raison d'une consommation trop importante de sel. Cette maladie diminue au Japon grâce à la prévention et à une prise en charge plus efficace de l'hypertension^[286].

Aux États-Unis, pays très touché, 5,3 millions de personnes ont la maladie d'Alzheimer^[287], avec une prévalence double chez les africains-américains et chez les hispaniques, par rapport à la population d'origine anglo-saxonne.

Des études récentes mettent en évidence un recul de la prévalence dans les pays développés^[288]^,^[289], ce qui serait lié aux efforts de traitement de l'hypertension et à un meilleur niveau d'études. Cela ne signifie pas que le nombre de personnes atteintes va baisser, mais que l'âge moyen du diagnostic recule.

Coûts économiques

La maladie d'Alzheimer était, en 2010, dans les pays développés, l'une des maladies les plus coûteuses : 604 milliards de dollars. Aux États-Unis, elle a coûté 94 milliards de dollars à l'assurance maladie américaine en 2008^[290]. Selon la fondation Alzheimer,le coût de prise en charge des malades atteignait 1 000 milliards de dollars dans le monde à la fin des années 2010^[8].

En France, une étude^[291] de la fondation Médéric-Alzheimer a estimé, en 2015 (pour environ 850 000 malades en France et 225 000 nouveaux cas par an), que les coûts médicaux et paramédicaux et celui de « l’aide informelle » des « aidants naturels » (familles et proches) s'élevaient déjà à 19,3 milliards d’euros par an (dont 14 milliards pour les aidants), et qu'il serait amené à augmenter^[292]^,^[291].

Le coût strictement médical (c'est-à-dire les frais hospitaliers et ambulatoires médicaux et paramédicaux couvrant les complications telles que chutes, blessures, troubles du comportement, malnutrition, dépression) était de 5,3 milliards d'euros dont 53 % consacrés à l'hospitalisation, devant 27 % de soins paramédicaux libéraux (infirmiers, orthophonistes, ergothérapeutes, psychologues, masseurs-kinésithérapeutes…) puis 13 % pour les médicaments et 6 % pour l'établissement du diagnostic (en libéral et en hospitalier)^[292]^,^[291].
S'y ajoutent 14 milliards d'euros de prise en charge par l'entourage (hygiène corporelle, aide à l'habillage, au ménage, aux repas, à la gestion du budget, etc.^[292]. Selon le stade de la maladie (léger, modéré ou sévère), le coût mensuel variait en 2015 de 939 à 3 321 euros^[292]^,^[291]. Mais l'étude ne prend pas en compte les coûts de prise en charge médicosociale (APA, hébergement en Ehpad, dispositif des Maia et des Pasa...), faute de données fiables et à jour^[292].

Perspectives en Europe

En Europe, l'incidence des démences devrait croître en 50 ans de 1,9 million de nouveaux cas par an à 4,1 millions, selon les scénarios^[293].

En Belgique, 5 à 10 % des plus de 65 ans sont touchés et près de 20 % des plus de 80 ans^[294].

En France, l'étude « PAQUID » (1988-2001) a fait ressortir que 17,8 % des personnes de plus de 75 ans sont atteintes de la maladie d'Alzheimer ou d'un syndrome apparenté. D'après une évaluation ministérielle de 2004, environ 860 000 personnes seraient touchées par la maladie d'Alzheimer en France. Un chiffre qui pourrait atteindre 1,3 million en 2020 et 2,1 millions en 2040. Le nombre de nouveaux cas est d'environ 225 000 par an^[295]. Ceci représente environ 900 000 malades (et dans les années 2000 environ 220 000 nouveaux cas par an), avec des tendances et projections suivantes : 1 200 000 malades en 2020, et plus de 2 000 000 vers 2040^[296]^{[réf. incomplète]}. Ces chiffres s'expliquent par l'allongement de la durée de la vie, alors que la prévalence des démences chez les plus de 75 ans qui était de presque 18 % (maladie d'Alzheimer à 80 %)^[297] a en revanche régulièrement baissé depuis plusieurs décennies, autrement dit, pour un individu, le risque d'être malade diminue fortement, jusqu'à 25 % de moins^[298].

Histoire et société

La pertinence de cette section est remise en cause. Considérez son contenu avec précaution. Améliorez-le ou discutez-en, sachant que la pertinence encyclopédique d'une information se démontre essentiellement par des sources secondaires indépendantes et de qualité qui ont analysé la question. (décembre 2023)
Motif avancé : Section d'anecdotes de mention dans la culture populaire non pertinentes, pas sourcées et sélectionnées de manières arbitraire

Personnes célèbres décédées de la maladie d'Alzheimer

Voir la catégorie « Mort de la maladie d'Alzheimer »

Alzheimer dans les œuvres

Au cinéma

2001 : Iris de Richard Eyre
2001 : Se souvenir des belles choses de Zabou Breitman
2002 : La Maladie de la mémoire de Richard Dindo
2004 : La Mémoire du tueur (De zaak Alzheimer) de Erik Van Looy
2004 : N'oublie jamais (The Notebook) de Nick Cassavetes
2004 : A Moment to Remember de John H. Lee
2005 : Une grande bouffée d'amour ! (Aiguemarine C°)
2005 : Black de Sanjay Leela Bhansali
2006 : Memories of Tomorrow de Yukihiko Tsutsumi
2007 : Loin d'elle (Away from Her) de Sarah Polley, adaptation de la nouvelle de la romancière canadienne Alice Munro, "L'Ours traversa la montagne" (publiée dans le recueil Un, peu, beaucoup, pas du tout).
2007 : La Brunante de Fernand Dansereau
2007 : Ta mémoire… Mon Amour ! (Aiguemarine C°)
2008 : Cortex de Nicolas Boukhrief
2008 : U, Me Aur Hum de Ajay Devgan
2009 : Je me souviens mieux quand je peins, documentaire d'Eric Ellena et Berna Huebner
2009 : La Verticalidad del Tiempo, documentaire de Raùl Fernandez Rincon et Marianne Ruiz, Luca Films, Madrid
2010 : La Vie secrète d'une ado ordinaire (The Secret Life of the American Teenager), Saison 1, épisode 8/23 (La Visite), série télévisée de Keith Truesdell
2010 : L'Absence de Cyril de Gasperis
2010 : Le Monde de Barney de Richard J. Lewis
2010 : Poetry de Lee Chang-Dong
2011 : Je n'ai rien oublié, de Bruno Chiche, d'après le roman Small World de Martin Suter
2011 : La Planète des singes : Les Origines de Rupert Wyatt
2011 : A Thousand Days' Promise (TV Drama Sud-Coréen) ou Forget me not, œuvre coréenne de Jung Eul-young
2012 : Ne m'oublie pas, Vergiss mein nicht), documentaire de David Sieveking
2014 : Flore de Jean-Albert Lièvre
2014 : Still Alice de Wash Westmoreland
2014 : La Vie à l'envers d'Anne Giafferi
2015 : Floride, de Philippe Le Guay
2016 : Memory (TV Drama Sud-Coréen) de Kim Ji-Woo
2018 : La Finale de Robin Sykes
2018 : Vivir sin permiso (Permis de vivre) de Aitor Gabilondo
2020 : The Father de Florian Zeller
2022 : Mémoire meurtrière de Martin Campbell

Dans la littérature

Depuis 1997, on note une forte augmentation des œuvres comportant des personnages atteints de la maladie d'Alzheimer ou de maladie apparentée^[299].

Récits

Still Alice, de Lisa Genova, Pocket Books 2007
Histoire de ma mère, de Yasushi Inoué, Stock 1997, 2004 et 2007
Je ne suis pas sortie de ma nuit, de Annie Ernaux, Gallimard 1997 et Folio 1999
Ton chapeau au vestiaire, de Nadine Trintignant, Fayard 1997 et Pocket 1999
Small World, de Martin Suter, Christian Bourgois 1998, et Points Seuil 2000
Quel jour sommes-nous ? de Firmin Le Bourhis, Chiron 2000
La Cavale du géomètre, d'Arto Paasilinna, Gallimard/folio 2000
Élégie pour Iris, de John Bayley (en), L'Olivier 2001
Les jours heureux, de Laurent Graff, La Dilettante 2001 et J'ai Lu 2003
L'Effacement de l'aube, de Ronald Nossintchouk, E-Dite 2002
Les Corrections, de Jonathan Franzen, L'Olivier 2002 et Points Seuil 2003
L'Éclipse, de Serge Rezvani, Actes Sud 2003
Ultime amour, de Serge Rezvani, Les Belles Lettres 2012
Mon vieux, de Thierry Jonquet, Seuil 2004
Le Dernier qui part ferme la maison, de Michèle Fitoussi, Grasset 2004 et Poche 2006
Les Cœurs décousus, de Jacqueline Girard-Frésard, Le Cherche Midi 2004
Les Quantités Négligeables (Le combat ordinaire, Tome 2), de Manu Larcenet, Dargaud 2004
Sœurs, de Catherine Locandro, Gallimard 2005
Mémorial, de Cécile Wajsbrot, Zulma 2005
Le Piano désaccordé, de Christine Devars, Anne Carrière 2005
Devant ma mère, de Pierre Pachet, Gallimard 2007
Rides, de Paco Roca, Delcourt 2007
Élégie : 1996-2006. La maladie d'Alzheimer vécue à deux, de Jean Sauvy, L'harmattan 2007
Les Artistes de la mémoire, de Jeffrey Moore, Philippe Rey, 2007
Les Madones de Leningrad, de Debra Dean, Grasset, 2007
Le vieux roi en son exil : récit, de Arno Geiger, Gallimard (Du monde entier), 2012
La mémoire de ma mère Annie Girardot, de Giulia Salvatori, M. Lafon 2007
Rainbows end, de Vernor Vinge, Robert Laffont 2007
On n'est pas là pour disparaître, de Olivia Rosenthal, Gallimard (Verticales) 2007
La Vie sur terre, de Dorothée Janin, Denoël 2007
Pourquoi ma mère me rend folle, de Françoise Laborde, Ramsay 2002 et J'ai Lu 2003
Ma mère n'est pas un philodendron, de Françoise Laborde, Fayard 2003 et J'ai Lu 2005
Alzheimer, mode d'emploi, de Jean-Pierre Polydor, L'esprit du temps 2009
Somebody I Used to Know: A Memoir, de Wendy Mitchell, 2018^[300]

Poésie

Geneviève Laurencin, Au bras de l'ombre : sur les rivages de la maladie d'Alzheimer, éd. du Rocher, 2011.
Christian Bobin, La présence pure (1999), Gallimard, « Poésie », 2008.
François Lacore, La Lente progression des eaux, F. Lacore, 2012.

Fiction

« L'Ours traversa la montagne » nouvelle de la romancière canadienne Alice Munro, publiée dans le recueil Un, peu, beaucoup, pas du tout, 2001, trad. de l'anglais, 2006, éd. Payot / Rivages.
Confiteor de Jaume Cabré, 2011, trad du catalan en 2013, Actes Sud.
Emma Healey (trad. de l'anglais), L'oubli, Paris, Pocket, 2015, 403 p. (ISBN 978-2-266-25068-9 et 226625068X, OCLC 912823772)

En musique

Everywhere at the end of time de « The Caretaker » est un projet musical composé de 6 albums, chacun représentant une phase de la maladie^[301].
L'étranger dans la glace d'Hubert-Félix Thiéfaine, chanson parue sur l'album Scandale mélancolique en 2005. Sur scène, en 2011, le chanteur explique que le texte de cette chanson lui a été inspiré par un proche et la dédie à « Tous ceux qui souffrent de la maladie d'Alzheimer et à leurs familles »^[302].

Notes et références

(en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Alzheimer's disease » (voir la liste des auteurs).

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Annexes

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Articles connexes

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Alzheimer

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Histoire

Stades d'évolution

Critères de démence

Signes précurseurs

Premiers indices

Autres symptômes

Pré-démentiel

Léger

Le langage

La motricité

Modéré

Avancé

Causes

Plaque amyloïde

Origine

Localisation et progression

Mécanismes pathologiques

Dégénérescences neurofibrillaires

Mécanismes pathologiques

Atrophie corticale

Effets des lésions selon la localisation

Diagnostic

Par le généraliste

En centre spécialisé

Diagnostic assisté par l'intelligence artificielle (IA)

Diagnostics différentiels

Facteurs de risque

Facteurs de risque médicaux

Facteurs de risque cardiovasculaires

Facteurs de risques métaboliques

Facteurs de risques viraux

Autres

Facteurs de risque comportementaux

Facteurs de risque médicamenteux

Facteurs environnementaux

Mise en cause de l'aluminium

Mise en cause du mercure

Mise en cause des hormones de croissance

Pronostic

Prévention

Activité cognitive et niveau scolaire

Hygiène de vie

Activité physique

Alimentation

Lumière et rythmes biologiques

Traitements médicamenteux des facteurs de risques cardiovasculaires

Prise en charge

Prise en charge psychosociale

Stimulation cognitive

Prises en charge sociale

Traitements médicamenteux

Traitements spécifiques des démences

Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase

Antagonistes du NMDA

Psychotropes

Traitements non conventionnels

Triglycérides à chaîne moyenne (huiles)

Vitamine D

Gossypétine

Recherche

Modèles animaux

Animaux transgéniques

Animaux sauvages

Vers de nouveaux diagnostics (plus précoce et/ou non invasifs)

Projets de calcul distribué

Traitements

Immunothérapie et vaccin

Stimulation magnétique

La voie du cholestérol cérébral

La voie de l'insuline

Lutte contre la plaque amyloïde

Donanemab

Lutte contre la protéine Tau

Aducanumab

Autre cible thérapeutique potentielle

Photopharmacologie et couplage thêta-gamma

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